Проведите большую дугообразную линию.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeС каждого её края добавьте по одной закруглённой вниз линии.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeВнизу, под краями первой дуги, изобразите круглые колёса. Внутри каждого подрисуйте по кружочку поменьше.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeОт краёв боковых плавных линий выведите прямые отрезки к колёсам, а потом дорисуйте ровную черту между ними.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeВнизу, справа и слева от колёс, добавьте узкие закруглённые фигуры, как показано на картинке.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeПод верхней дугой, немного левее середины, проведите прямую вертикальную линию.
От неё внизу вправо выведите ещё одну, не доходя до края фигуры. Соедините их дугообразной линией — получится окно.
Подобным образом нарисуйте слева второе окошко, поменьше.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeПод окнами добавьте маленькую овальную ручку, а в передней части — круглую фару.
Кадр: @Easy Kids Drawings / YouTubeРаскрасьте машину выбранными цветами.
Вот похожая машина:
Ещё один быстрый и простой вариант:
Эта машина изображена с другого ракурса. Рисунок с лёгкостью повторит ребёнок:
youtube.com/embed/h2ZQ2Nb6KrM» frameborder=»0″ allowfullscreen=»allowfullscreen»/>
Такой автомобиль выглядит уже более реалистично:
Легковой транспорт другой формы и с более тщательно прорисованными деталями:
А в этом видео автор изображает машину с переднего плана:
Нарисуйте круг — очертание шины. Внутри добавьте окружность поменьше, а в ней — ещё один маленький кружочек.
Закрасьте шину.
От верхней правой части колеса выведите вверх вправо плавную линию. Затем продолжите её небольшой вертикальной чертой, направленной вниз.
Кадр: @DrawinGeek / YouTubeСнизу нарисуйте изогнутую горизонтальную линию, переходящую в небольшой уголок, а от него — немного искривлённую линию под наклоном.
Кадр: @DrawinGeek / YouTubeПод концом последнего элемента изобразите треугольник. От него проведите влево небольшую черту.
Кадр: @DrawinGeek / YouTubeНарисуйте второе колесо так, чтобы оно немного заходило за кривую линию. Раскрасьте шину.
Кадр: @DrawinGeek / YouTubeОт обоих колёс проведите небольшие чёрточки, направленные внутрь корпуса машины. Между ними нарисуйте фигуру с закруглёнными углами, как показано на фото.
Кадр: @DrawinGeek / YouTubeВ верхней части этой фигуры начертите горизонтальную линию, а ниже — короткую вертикальную. Заштрихуйте угол между ними. Сверху дорисуйте треугольное лобовое стекло и шлем пассажира.
В левой части машины сделайте по два параллельных штриха. Над ними дорисуйте треугольник с одной изогнутой стороной. Добавьте номер машины и обведите в кружок. При желании раскрасьте рисунок.
Похожий гоночный автомобиль:
Ещё один рисунок красивой машины, который легко повторить:
Вот как нарисовать машину с переднего ракурса:
Другой гоночный транспорт:
youtube.com/embed/EsvfOCH9QKE» frameborder=»0″ allowfullscreen=»allowfullscreen» data-mce-fragment=»1″/>
А это знаменитый Молния МакКуин из мультфильма «Тачки»:
В нижней левой части листа изобразите небольшой круг. Вокруг него нарисуйте ещё один. В правой части изобразите второе такое же колесо.
Кадр: @How to… Channel / YouTubeЧуть ниже середины соедините их прямой чертой.
Кадр: @How to… Channel / YouTubeПродолжите эту линию элементами по бокам от колёс, закруглите их вверх и выведите обратно. Левая фигура должна быть слегка угловатой. В видео ниже есть подробности.
Кадр: @How to… Channel / YouTubeЛевее центра горизонтальной линии проведите прямую вертикальную.
Справа от неё, над горизонтальной чертой, добавьте ещё одну параллельную прямую на уровне закруглённых линий.
В левой части выведите вверх прямую. Чуть выше колеса закруглите её вправо и продолжите линию. Затем выведите её вверх под углом. Немного левее середины колеса снова закруглите линию и завершите её у начала вертикальной черты.
Кадр: @How to… Channel / YouTubeВпереди добавьте закруглённую фару, в верхней части — окно, а под ним — овальную ручку.
Кадр: @How to… Channel / YouTubeОт вертикальной черты выведите вверх небольшую линию. Закруглите её вправо и продолжите ровную прямую почти до конца нарисованной фигуры. Опустите линию вниз и доведите до нижнего элемента.
Кадр: @How to… Channel / YouTubeНа левой раме дорисуйте плавную вертикальную черту. На кузове добавьте диагональные линии. Раскрасьте грузовик в любые цвета.
Вот как изобразить самосвал с песком:
youtube.com/embed/2iiE6mh05A0″ frameborder=»0″ allowfullscreen=»allowfullscreen»/>
Довольно лёгкий рисунок длинного грузовика:
Ещё один вариант грузового транспорта:
Простой и симпатичный автобетоносмеситель:
А вот детальной прорисованный автомобиль с цистерной:
Изобразите в нижней части листа два круга — это будут колёса.
Внутрь каждого добавьте по кружочку поменьше.
Над правым колесом нарисуйте вертикально расположенный прямоугольник. Его нижняя часть должна заходить за колесо.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeВнутри нарисуйте прямоугольное или квадратное окно, а сверху — узкую горизонтальную полосу.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeВпереди снизу добавьте небольшой прямоугольник. Над ним дорисуйте ещё один — поуже и повыше. Внутри второго обозначьте фару.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeОт левого нижнего края кабины проведите прямую линию до колеса. Продолжите её немного за ним, затем поднимите вверх и дорисуйте прямоугольник.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeВверху слева добавьте дугу. Над ней и машиной нарисуйте длинный прямоугольник под наклоном.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeОбозначьте зигзагообразную лестницу внутри прямоугольника. Добавьте маячок на крыше.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeНа кузове изобразите скрученный шланг.
Кадр: @Happy Baby / YouTubeДобавьте дверь слева от шланга.
Раскрасьте машину.
Другой простой способ изобразить пожарную машину:
А вот более сложный детальный рисунок автомобиля:
В нижней части листа изобразите два круга — очертания колёс. Внутри каждого дорисуйте по кружочку поменьше.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeОт левого колеса выведите вверх черту. Заверните её направо и продолжите длинной линией.
Опустите её вниз ко второму колесу. Соедините два колеса ровной чертой — в итоге должен получиться прямоугольник.
От левого края этой фигуры проведите вверх вправо косую черту. Затем продолжите прямой линией. Опустите её вниз под углом к правой стороне прямоугольника.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeОт этого же края выведите вниз вправо косую линию. Затем прочертите прямую вертикаль примерно до середины колеса. Соедините конец этой линии с колесом.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeВ задней части машины дорисуйте небольшой прямоугольник, как показано на иллюстрации.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeПод верхней частью машины проведите горизонтальную линию. Обозначьте дверцы вертикальной чертой.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeВ верхней части изобразите границы окон, повторяя внутри линии фигуры.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeВ передней части нарисуйте две фары, а на крыше — маячок.
Кадр: @КАЛЯКА‑МАЛЯКА / YouTubeРаскрасьте полицейскую машину.
Рисунок посложнее:
Полицейский автомобиль с переднего ракурса:
Читайте также 🖌🎨🦄
Get Машина Рисунок По Клеточкам Gif. You can follow any responses to this entry through the rss 2.0 feed.you can leave a response, or trackback from your own site. Картинки по запросу машина рисунок по клеточкам
Risunki Po Kletochkam from mirpozitiva.ruРисовать по клеточкам в формате игры очень удобно. Рисовать предметы по клеточкам очень полезно шестилетним детям.
Как рисовать машину ferrari по клеточкам 🚗 рисунки по клеточкам 🏎 как рисовать, пиксель арт.
Как нарисовать машину по клеточкам/машинка/рисовать, рисуем по клеточкам гоночную машину. Но когда за него берешься, вникаешь во все нюансы, изучаешь шаблоны, то это реально затягивает. Проще всего создавать рисунки по клеточкам, поэтому первоначально разметим лист бумаги, прочертим. Как нарисовать полицейскую машину по клеточкам/рисовать/машина/пиксель.
Source: i1.wp.comКак рисовать по клеточкам машину/ машина по клеточкам.
Source: risovat-legko.comРисунок нужно выполнять на пустом листе.
Source: risovat-legko.comОтличная возможность совместить развитие пространственной ориентации, внимания, моторики и координации ребенка.
Source: drawitbook.
ruНаучить правильно её держать, практиковаться, чтобы.
Source: svetlica-mama-blogger.ruПоэтапный рисунок по клеточкам гоночной, полицейской, военной и спортивной модели, а также фото и картинки нарисованных машин.
Source: img1.liveinternet.ruОтличная возможность совместить развитие пространственной ориентации, внимания, моторики и координации ребенка.
Source: drawitbook.ruКак рисовать машину ferrari по клеточкам 🚗 рисунки по клеточкам 🏎 как рисовать, пиксель арт.
Source: ladyspages.comКартинки по запросу машина рисунок по клеточкам
Source: risovat-legko.comПредлагаем вашему вниманию подборку рисунков по клеточкам машины.
Развивать внимательность у детей можно разными способами.
Рисование по клеточкам для детей охватывает сразу несколько аспектов развития. Ребенок становится более аккуратным и наблюдательным.
Если заниматься графическими рисунками по клеточкам систематически, то это хорошая возможность подготовить ребенка к школе – развить усидчивость, воображение, внимание.
Проводить графические диктанты можно также в школьном возрасте, а также для малышей от 4-5 лет.
Что можно нарисовать по клеточкам? Не обязательно это должны быть геометрические фигуры, цифры или буквы. Ведь ребенку намного интереснее рисовать то, чем он увлекается. Мальчики любят изображать машинки, танки и другую технику, а девочкам нравятся птички, цветочки.
Можно оставить рисунок по клеткам черно-белым, но можно раскрасить его карандашами.
Лучше всего будет, если ребенок сам выберет картинку, которая поучится в итоге. Для творчества вам потребуется только листик в клетку, карандаш и ластик.
Если захочется раскрасить, то приобретите карандаши.
Начинать каждый рисунок необходимо с отправной точки, поставив метку на листе бумаги. От нее ребенок начнет рисовать по подсказкам.
Второй вариант рисунков по клеточкам в тетради предполагает собой создание второй части какого-либо изображения. При этом лист разделён на две равные части и с одной стороны (обычно слева), изображена часть рисунка, который необходимо отобразить с другой стороны зеркально.
Самый сложный вариант для более старшего возраста заключается в повторении готового рисунка по клеткам с нуля. Для этого нужно на примере определить точку старта и повторять каждую линию на чистом листике в клетку.
Цветные рисунки по клеточкам в тетради выглядят намного привлекательнее, а также помогают развивать зрительную память. Здесь не нужно рисовать контуры – закрашивайте каждый квадратик определённым цветом.
Прекрасная идея научить ребенка рисовать по клеткам. Рисунки получаются аккуратными и у ребенка появляется больше интереса к творчеству, так как не все могут изобразить какие-то предметы на чистом листе. А в рисовании по клеткам существует определённым алгоритм и ребенку проще понять, как нарисовать любимый предмет. Для мальчиков любимыми темами могут стать супергерои, машинки и танки, ракеты, а также герои майнкрафт.
В первую очередь ребенку нужно сосредоточиться на том, чтобы запомнить две исходные точки, от которых пойдет процесс рисования по клеткам тетради. Машины бывают разными и это может быть, как легковой автомобиль, так и спецтехника.
Самый простой черно-белый вариант машины
Сложность выбирается для каждого ребенка индивидуально. Начните с самых простых, постепенно переходя к более сложным вариантам.
Пожарный автомобиль по клеткам можно нарисовать в цветном варианте
Даже крутые машины известных марок можно изобразить по клеткам и лучше это делать с помощью цветных карандашей.
Если мальчик интересуется военной техникой, и хочет научиться рисовать танки, то начать лучше с рисунков по клеточкам в тетради.
Рисовать по клеткам может любой человек, начиная с маленького возраста. Чаще всего мы хотим нарисовать то, что нам интересно на данный момент, поэтому дети могут захотеть нарисовать зомби по клеточкам в тетради. Ведь в последнее время актуальными стали соответствующие компьютерные игры.
Можно прикрепить этот рисунок к подарку или сделать оригинальную открытку другу.
Какой мальчишка не увлекается оружием. Все мальчики с раннего возраста играют в войнушки, использую в своей игре пистолеты, ружья и другие варианты оружия.
Поэтому на своих рисунках они тоже могут захотеть изобразить этот предмет.
Почувствую себя настоящим героем, который понимает толк в оружии. Сделать это можно с помощью простой ручки или карандаша, но если хочется что-то более оригинальное, то используйте карандаши.
В мире есть несколько техник рисования, большое разнообразие материалов для создания рисунков. Очень часто, чтобы изобразить что-то стоящее, необходимо иметь хороший талант, инструмент и пространственное мышление. Всего этого можно добиться упорным трудом при отсутствии большого таланта. Чтобы развивать ребенка в направлении художественных талантов, познакомьте ребенка с клеточным рисунком.
Девчонки хотят рисовать животных, кукол и любимых героев мультфильмов, сердечки и любимые предметы.
Девочки любят украшать свои тетради оригинальными элементами, поэтому появились разнообразные рисунки косичек по клеткам в тетради.
Если учитель не возражает, то можете украсить поля тетради интересными косичками. Они могут быть сделаны простой ручкой или карандашом, а также можно рассмотреть цветные варианты косичек по клеткам.
Также, как мальчики любят оружие, девочки любят сладости. Поэтому вариант нарисовать мороженое по клеткам придёт в голову многим девочкам. Иногда можно так увлечься этим занятием, что незаметно пролетит время скучного урока.
Мороженое бывает разное, поэтому как его изобразить зависит от выбора художника. Рассмотрите, как нарисовать мороженое в стаканчике по клеткам.
Второй вариант показать свой любимый десерт – нарисовать три шарика мороженого по клеткам.
Для тех, кто больше любит эскимо, третий вариант как нарисовать мороженое по клеткам.
Мы рассмотрели самые простые варианты, но далее захочется попробовать свои силы в более сложных картинках.
Веселое занятие рисовать фантазийных и мультяшных существ.
Многие девочки знают, кто такие жители Понивиля и мечтают научиться рисовать этих героев.
Рисовать по клеточкам пони не сложный процесс, но потребует внимания и усидчивости.
В этом процессе важно внимательно отсчитывать каждую клеточку, чтобы получился гармоничный рисунок.
Когда дети видят радугу в небе после дождя, то не могут скрыть свое восхищение. Даже взрослые засматриваются на нее и часто рисуют на полях тетрадей по клеточкам радугу.
Чтобы сократить скучное время на уроках или лекциях, все мы рисуем простые картинки в тетрадях. Даже простое сердечко на полях поднимет настроение.
Если не знаете, как нарисовать сердечко по клеточкам в тетради, рассмотрите некоторые варианты.
Накануне дня Святого Валентина можно попробовать нарисовать сердечко с крыльями.
Необязательно показывать сердце симметричным, можно рассмотреть оригинальный вариант изображения сердечка.
В последнее время любимыми героями девочек стали куклы Лол. Поэтому так хочется попробовать нарисовать этих куколок, а начать можно с рисунка по клеточкам в тетради.
Часто эти персонажи становятся любимыми героями детских рисунков. Если вам предстоит изобразить пейзаж, на котором присутствует какое-либо животное, то начните с рисования зверей по клеткам. Схематическое изображение рисунка по клеткам увлекательно занятие.
Рисовать по клеточкам в тетради животных настолько занимательно, а учитывая, сколько в природе видов животных и птиц, это занятие покажется нескончаемым.
Единороги в последние годы стали весьма популярными персонажами. Это волшебное животное нравится не только детям, но и взрослым. Это доказано тем, что в продаже существуете много одежды с его изображением.
Попробуйте нарисовать единорога по клеткам
Возьмите сначала простые схемы рисования кошки по клеткам. Это животное любимо многими детками и взрослыми, во многих домах обитают разные породы кошек, поэтому дети часто любят рисовать их на своих картинках.
Если сможете понять принцип рисунков по клеткам, то попробуйте придумать свой оригинальный рисунок кошки.
Цветные рисунки котиков по клеткам всегда смотрятся более оригинально.
Не так давно фламинго стало культовым персонажем. Стали появляться изображения на одежде, на постельном белье, тетради с фламинго стали самыми модными в школе. Не удивляет желание нарисовать фламинго на листе бумаги.
Даже если у вас есть только простой карандаш и обычная тетрадь в клетку, можно весело и увлекательно провести время.
Если вы не рисовали ранее по клеткам, начните с простых рисунков. Такое занятие успокаивает нервную систему и помогает с пользой провести время.
По такому принципу можно изобразить что угодно.
Понять, как рисовать по клеточкам карандашом, сможет даже маленький ребенок. Поэтому вы можете увидеть варианты рисунков, которые состоят всего из нескольких линий. Они предназначены для самый маленьких.
Каждый человек пробовал нарисовать рисунок по клеточкам. Ведь это самый просто способ изобразить какой-либо предмет и не иметь при этом особых навыков рисования.
Если вы не относите себя к творческим людям, которые готовы сами придумывать варианты и создавать картинки, то воспользуйтесь уже готовыми вариантами легких рисунков по клеткам.
Малышам понравится рисовать персонажей, которые они знают – это могут быть животные или герои мультфильмов.
Простые и красивые рисунки по клеткам можно нарисовать с помощью цветных карандашей.
Если ребенок любит играть в майнкрафт, то захочет изобразить героев игры или используемые там предметы на листе бумаги. Самым легким способом является рисунок по клеткам. Сделать это совсем не сложно – перенесите персонажей или локации с этой игры по примеру на белый лист в клеточки.
Если у вас нет много места, но хочется украсить тетрадный лист в клетку, то в самый раз будут маленькие картинки. Небольшая подборка мелких рисунков может дать пространство для творчества.
Они могут быть цветные или черно-белые, занимать всего десяток или два десятка клеток.
Даже карманный блокнот подойдет для изображения такого рисунка.
Развивать логическое и пространственное мышление никогда не поздно.
И это важно не только детям, но и взрослым. Такое занятие, как рисование по клеткам красивых рисунков понимает настроение и отвлечет от каких-то обыденных проблем.
Один из вариантов рисунка по клеткам можно легко перенести себе в блокнотик, а вскоре можно самостоятельно создавать рисунки по клеткам.
Приложив немного усилий, можно нарисовать оригинальный рисунок, который позволит по — другому взглянуть на творчество. Вы можете прекрасно провести время с карандашом в руках и листом бумаги в клетку.
Трудно поверить, что благодаря карандашам и листу бумаги можно создать объемный рисунок.
Нарисовать поэтапно красивый рисунок в простой тетради, не пользуясь особым инструментом, совсем не сложно. Для этого существует много картинок, которые можно срисовывать по клеткам простым карандашом.
Далее вы можете придумывать картинки самостоятельно и не заметите, как этот процесс увлечет вас всерьез и надолго.
Get Машина Рисунок По Клеточкам Images. Предлагаем вашему вниманию подборку рисунков по клеточкам машины. Дорисуйте колеса и окна у вашей машины.
Kak Narisovat Tigra Poetapno Risuem Po Kletochkam Mashiny Tvorcheskoe Risovanie Po Obrazcu Po Konturu Po Opornym Elementam from www.100book.ruРисунки по клеточкам в тетради для начинающих: Прошу уделить внимания админов на комментарии. Методика познакомит вашего мальчишку с самыми популярными марками автомобилей.
Ребенок аккуратно, клеточка за клеточкой, переносит рисунок вновое место. Как рисовать по клеточкам машину/ машина по клеточкам. Диктовала, а дети на слух рисовали по. Научится рисовать никогда не поздно, сделать эффектные 3d рисунки сможет каждый.
Source: madou15.ruНаучить правильно её держать, практиковаться, чтобы.
Как рисовать машину ferrari по клеточкам 🚗 рисунки по клеточкам 🏎 как рисовать, пиксель арт.
Source: risovat-legko.comВся картинка разбивается на квадратики, а затем рисуется такая же сетка на чистом листе.
Source: i.ytimg.comВ первую очередь ребенку нужно сосредоточиться на том.
Source: i2.wp.comРисуйте ,творите обновления буду делать, как можно чаще.
Source: risunki-kletochki.ruНаучить правильно её держать, практиковаться, чтобы.
Source: makusha.ruПривет, хочешь к нам в группу рисование по клеточкам?
Source: starwars-galaxy.ruЦветные рисунки по клеточкам в тетради выглядят намного привлекательнее, а также помогают как нарисовать машину по клеточкам.
Source: vserisunki.
ruЭто игра, в процессе которой ребенок рисует линии.
Формирование графических умений необходимо для развития навыков письма, рисования, начертания цифр.
Что такое графический диктант
Необычные дидактические занятия нравятся дошкольникам. Они не требуют от ребенка глубоких знаний, сильного напряжения ума. К таким методам работы относятся и графические диктанты по клеточкам. Это игра, в процессе которой ребенок рисует линии, диагонали на листе бумаги и в результате получает картинку. Делать это несложно. Нужно только внимательно слушать педагога, проводить карандашом черточки влево, вправо, вверх или вниз. Развивая моторику, малыш учится считать, ориентироваться в пространстве, оценивать себя и радоваться успехам однокашников. Если дошкольник зазевается, отвлечется, то картинка не сложится. Ребенок осознает важность настроенности на урок, бдительности и серьезности в процессе будущего обучения в школе.
Польза математических диктантов
Графический диктант для дошкольников — полезная методика для диагностики уровня развития и занятий по подготовке к школе в детском саду, дома.
В ДОУ воспитатели чаще используют пособия авторов: Д.Б. Эльконина, О.А. Холодовой. К.В. Шевелев разработал целый курс поэтапных занятий с детьми 4–5 лет, 5–6 лет, а также первоклассниками.
Специальные тетради развивают следующие навыки и умения у дошколят из подготовительной группы:
Одновременно с физическими навыками ребенок повышает самооценку. Он осознает необходимость восприятия инструкции на слух.
Еще одной задачей графической математики является расширение кругозора. Подбирать картинки нужно по возрасту и уровню развития малышей, но это только на первых порах. Позже рисуйте изображения, которые незнакомы дошкольникам. После начертания такой арифметической задачи на листе бумаги расскажите историю о необычном животном, познакомьте с местом обитания, покажите фотографию.
Числовые задания под диктовку хорошо адаптируют детсадовцев к школе. Учат шестилеток самостоятельности, ориентированию в новом пространстве. Это поможет в освоении программы начальной школы, при знакомстве с новым коллективом, педагогом.
Умение держать карандаш, выполнять устные инструкции, расшифровывать текст, писать – отличная база для подготовки к первому классу. Можно попросить ребенка распечатывать листы, шаблоны, помочь в интерпретации инструкции. Это помогает познакомить будущего дошкольника с офисной техникой, воспитать уважение к старшим.
Правила выполнения
Графические диктанты лучше использовать на математических уроках, например в 1 классе. Выполнение связано с системой координат, счетом, геометрическими фигурами. Методика проведения состоит из нескольких этапов:
На готовом листе для педагога есть рисунок, координатная плоскость, состоящая из стрелок, цифр. Например, чтобы нарисовать елочку, проложите линию по горизонтали в 1 клеточку, по вертикали – 3 клеточки, наискосок – 3 клеточки и так далее.
Чаще это просто стрелочки и цифры без слов.
Педагог проговаривает, какие линии, куда, на какое расстояние чертят дошкольники. Инструкции даются друг за другом, не торопясь.
Важно! Нельзя торопиться. Если дошколенок не успевает, чаще на первых занятиях, подождите его. Пропуск даже одного шага или неверное начертание испортят готовый результат. Временные рамки устанавливайте постепенно, ускоряя процесс на пару секунд от урока к уроку.
Скачать задания Примеры можно бесплатно скачать в Сети в формате Word, напечатать на цветном и черно-белом принтере. Так вы составите для себя целую картотеку, подходящую для любого возраста детсадовцев и школьников. Скачать одним файлом графические диктанты по клеточкам.
Источник: https://razvitie-vospitanie.
ru/intellect/graficheskij_diktant.html
Необходимые инструкции
Для проведения развивающего занятия с маленькими детьми и старшими дошкольниками понадобится:
Первое занятие будет пробным. На нем нужно объяснить малышам принцип работы, цели и задачи упражнения. Постарайтесь сделать урок веселым, увлекательным, чтобы юный ученик заинтересовался.
Устную инструкцию давайте четко, внятно. Проговорите с детьми все этапы работы:
После выполнения простого логического задания предлагайте дошкольникам боле сложные схемы для самостоятельной работы. Получив правильный ответ, обязательно хвалите ребят. Распечатайте похвальные грамоты, звездочки, сделайте доску личностного роста для каждого ученика.
Если у детей возникает много трудностей с подобными упражнениями, педагог должен провести анализ методики, частых ошибок. Желательно вести протокол уроков, заносить в него итоговый результат за каждое занятие. Таким образом, прослеживается динамика развития навыков, умений дошколят.
Возможно, уровень сложности картинок не подходит по возрасту, развитию умений, навыков. Используйте более простые шаблоны, увеличьте время на выполнение задания. Не нужно самостоятельно разрабатывать, составлять описание к картинкам для диктантов.
Способы выполнения
Методик проведения диктантов несколько:
Слуховой.
Ребеночек чертит график, картинку под диктовку. Педагог дает устную инструкцию о том, сколько клеток и в каком направлении нужно вести линию. После окончания работы сверьте полученный результат с образцом. Эта технология развивает внимание, концентрацию мозга при выполнении сложных заданий, сосредоточенность малыша.
Рисование по образцу.
Распечатайте готовый шаблон. Положите на стол перед ребенком. Пусть копирует в свою тетрадь. Важно смотреть внимательно за направлением линии, считать клетки. Заинтересуйте малыша фигурами, схемами. Девочка с удовольствием скопирует небольшой узор, цветы; мальчик – геометрические фигуры, машины, животных.
Для 4–5-летних дошкольников выбирайте простой образец с примерно одинаковыми черточками, для шестилеток более сложный, где есть диагональные линии, длинные и короткие. Технология предполагает развитие зрительного внимания, его устойчивости, усидчивости.
Рисуем симметрию.
Заготовка представляет собой неоконченный рисунок, выполненный с одной стороны. Детсадовцу нужно дорисовывать половину картинки самостоятельно, соблюдая симметрию.
Методика развивает пространственную ориентацию, мышление.
Временные рамки
Длительность урока зависит от возраста дошколят. Учитывайте их подготовленность к серьезным занятиям и уровень развития усидчивости. Если запланировать слишком продолжительные уроки с детьми, то они устанут, вы потеряете время и силы, а слишком короткие – не успеете выполнить нужный фронт работ.
Педагогам, родителям лучше ориентироваться на временные рамки, установленные психологами:
Графические упражнения кажутся незамысловатыми заданиями для дошкольников, простыми и иногда ненужными. Это ошибочное мнение. Такие уроки помогают детям вырастать уверенными в себе, с адекватной самооценкой, развитым вниманием и усидчивостью. А это пригодится для адаптации к школе.
Полезные советы
В процессе освоения математической науки, новых понятий у малыша и мамы возникают некоторые трудности. Преодолеть их помогут советы опытных педагогов.
Автор: Зубкова Т.Ю.
Get Машина Рисунок По Клеточкам Gif. Благодаря ей он научится изображать объемные элементы на бумаге. Это очень легко, ведь для этого нужна только тетрадь в клеточку.
Risunki Po Kletochkam Transport 84 Risunka from drawitbook.ruРуководствуясь рисунками выше можно нарисовать машинки.
Проще всего создавать рисунки по клеточкам, поэтому первоначально разметим лист бумаги, прочертим. Если рисунок велик для обычной тетрадной клетки, приобретите специальные военная машина — средство передвижения, и оружие одновременно.
Отличная возможность совместить развитие пространственной ориентации, внимания, моторики и координации ребенка. You can follow any responses to this entry through the rss 2.0 feed.you can leave a response, or trackback from your own site. Прошу уделить внимания админов на комментарии. Если рисунок велик для обычной тетрадной клетки, приобретите специальные военная машина — средство передвижения, и оружие одновременно.
Source: images.wbstatic.netОтличная возможность совместить развитие пространственной ориентации, внимания, моторики и координации ребенка.
Source: amelica.
comРисунки по клеточкам на тему «транспорт» от легких и простых до сложных схем.
Source: club-detstvo.ruYou can follow any responses to this entry through the rss 2.0 feed.you can leave a response, or trackback from your own site.
Source: raskraski.linkНаучить правильно её держать, практиковаться, чтобы.
Source: svetlica-mama-blogger.ruРисунки по клеточкам на тему «транспорт» от легких и простых до сложных схем.
Source: spanishlove.ruЕсли у вас под рукой только черная ручка , фломастер или даже карандаш, то можно нарисовать вот такие классные рисунки по клеточкам.
Source: risunci.comРассмотрим простой эскиз по клеточкам для начинающих.
Source: kopilpremudrosti.ruРисуйте ,творите обновления буду делать, как можно чаще.
Сегодня мы нарисуем рисунок по клеточкам на тему футбол, мы рисуем футбольное поле по клеточкам;
Для дошкольников можно проводить диктанты, но они будут не простые, а графические. В результате такого появится изображение, а ребенок сможет потренироваться считать до десяти и усвоит понятия «право-лево», «верх-низ». Если вы, как педагог, будете давать своим ученикам несколько графических диктантов в неделю, то они уже через несколько месяцев перестанут путаться в счете и начнут правильно ориентироваться в понятиях «право-лево», «верх-низ».
Чтобы найти самую последнюю информацию, введите интересующую вас тему в наш блок поиска. Трансплантация стволовых клеток может помочь вам. В некоторых случаях он может даже вылечить рак крови. Мемориальная Слоун Кеттеринг: «О трансплантации стволовых клеток».
Американское общество клинической онкологии: «Понимание трансплантации костного мозга и стволовых клеток». Информационная сеть трансплантации крови и костного мозга: «Трансплантация стволовых клеток для множественной миеломы: это правильно для меня?».
Мы используем символы схемы для построения диаграмм электрических цепей с прямыми линиями, показывающими провода. На диаграмме показаны некоторые общие символы схемы. Обратите внимание на разницу между символом ячейки и символом батареи? Аккумулятор сделан из соединения символов ячейки.
Рисование графических диктантов также позволяет детям сосредоточиться на том, что они слушают и слышат, что говорит учитель. Это одно из самых важных умений в школе и дети должны развивать его, учится удерживать внимание на одном задании.
Для дошкольников очень важно правильно настроится на графический диктант по клеточкам. Такое задание должно быть для ребенка игрой и важно, чтобы она несла только положительное впечатление и разжигала интерес, а не была неприятной обязанностью.
Подумайте о том, что мы обычно называем одной батареей, как тип, который вы ввели в факел. В физике каждый из них на самом деле называется ячейкой — только когда у вас есть две или более из этих ячеек, соединенных вместе, что вы называете это батареей.
Идея принципиальной схемы состоит в том, чтобы использовать символы схемы вместо вытягивания каждого компонента в цепи. Всегда старайтесь сделать провода прямыми линиями, и не испытывайте соблазнов сделать их волнистыми. Все дело в том, чтобы облегчить понимание того, что связано с чем. Здесь вы можете увидеть, как символы для ячейки и лампы выглядят на принципиальной схеме.
Если вы видите, что ребенок часто ошибается, стоит помочь малышу и объяснить, что он делает не правильно, чтобы его интерес к такому занятию как рисование картинки по клеточкам не угас. Главное в графическом диктанте – это то, чтобы ребенок хотел рисовать по клеточкам снова и снова, овладевая навыками хорошей учебы.
Если вам нужно нарисовать схему с нуля, обычно проще сначала нарисовать символы схемы, а затем добавить все провода. Если вам нужно нарисовать провода, чтобы присоединиться к символам схемы, которые уже показаны, используйте линейку и не пропустите провода друг к другу.
После Второй мировой войны Дисней был посвящен всем видам фильмов. Помимо мультфильмов, которые он продолжал создавать, он снимал документальные фильмы и приключенческие фильмы с настоящими актерами. В трудные времена Дисней решил сэкономить и начать выпускать два гораздо менее амбициозных фильма. С материалами, собранными во время тура по Южной Америке, Дисней снял два художественных фильма: «Приветствия, друзья и три всадника», «Песнь юга», в которой персонажи из плоти и кости были смешаны с мультфильмами.
Что легче всего будет нарисовать ребенку:
Все выполнение задания заключается в том, что ребенок рисует короткие линии на листочке в клеточку, ориентируясь, куда нужно вести карандашную линию, слушая диктовку учителя. Ребенок овладеет навыками рисования прямых аккуратных линий, научится что-то писать под диктовку и закрепит свои навыки счета.
Золушка, Алиса в Стране Чудес, Питер Пэн, Леди и Трамп, который был первым Диснеем в кинотеатре, ознаменовавшим новые времена для Диснея. В первой попытке воссоздать древние великолепие. Позже компания приблизилась к производству фильмов очень разнообразного контента. Мерлин — волшебница, Мэри Поппинс, в которой настоящие личности были интеркалированы и жили с оживленной и Книгой джунглей, с которой студия знала триумфы, подобные прошлым. Под влиянием работы Чак Джонса они начали пропагандировать идею о том, что анимация должна следовать более свободно в поисках новых форм художественного выражения.
Воспитатель должен будет говорить, что нужно рисовать линию влево на три клетки, а потом подняться вверх на одну клетку, нарисовать линию вправо на одну клетку, снова подняться вверх на две клетки и так далее.
Босушов предпочитает тип схематического рисунка, очень карикатурный, выразительный и очень далекий от реалистичных параметров, столь оцененных Диснеем и теми, кто остается верным ему. Не было спроса на пропаганду, и некоторые из ее партнеров покинули компанию.
Его стартовый характер был г-н Магу, старик, которому его близорукость заставляет его пройти через более сложные приключения. Чак Джонс выиграл «Оскар» за свой короткометражный фильм «Точка и линия», «Пятно и линия» и еще одна честь за его работу в киноиндустрии. Его многие считают мастером в характеристике и координации изображений. Это шестиминутное резюме «Кольца нибелунгов» в мультяшной пародии на «Фантазию Диснея». Они сделали более 100 фильмов, а их персонажи, «Флинтстоунз», «Медведь-йоги», «Гекльберри-хаунд», «Пикси» и «Дикси», «Лучший котик» и многие другие, стали известны во всем мире.
После того, как малыш завершит свое рисование по клеточкам, то у него должна получится , например, самолет. Если ребенок внимательно слушал и выполнял команды учителя, то у него получится правильная и завершенная картинка. Если же картинка не получилась, то графический диктант был выполнен не правильно, но малышу не надо расстраиваться, просто в следующий раз уделите ему немного больше внимания и помогите исправить ошибки.
В сложной системе окуляров она призвана вызвать духовное восхождение. В дополнение к Янтре, другим или лифчикам; Каталог Джона Уитни или Лаписа Джеймса Уитни, являются пионерами в применении компьютера, разрабатывающего изображения по кадрам. Национальный совет по кинематографии Канады пропагандировал всевозможные авангардные эксперименты, которые сделают Канаду первоклассной силой. В нем освещаются работы одного из ведущих экспериментальных и абстрактных аниматоров всех времен.
В странах советского блока государство интенсивно поощряло анимацию. Это позволило многим аниматорам работать без коммерческого давления и создавать работы огромного разнообразия и риска. Был иллюстратором, дизайнером и режиссером чешской анимации, особенно в анимации с куклами. Его работа в этой области оказала неоспоримое влияние на других кинематографистов. Большинство его фильмов были направлены на взрослую аудиторию, и многие из них были адаптацией литературных произведений, чешскими или иностранными авторами.
Чтобы распечатать — кликните по картинке, она откроется в дополнительном окне, после чего нажмите правой кнопкой мыши и выберите «Печать».
Для того чтобы проводить графические диктанты с группой детей или индивидуально, учителю нужно подготовиться. Сначала нужно будет найти подходящие видео или картинки и распечатать их, желательно чтобы на картинках были не только изображены результаты диктанта, но также и располагались пояснения к каждому их них. Так проводить это задание для детей будет намного проще.
Для количества и качества своих фильмов и его большого влияния в бесконечности более поздних аниматоров был назван Уолт Дисней Восточной Европы. Кукольный аниматор, Ян Сванкмайер, «Последняя шутка», «Сад», «Диалоги и дневник Леонардо». Приспособили некоторые русские сказки: Снегурочка, Храбрый заяц, Приключение Бураттино и многие другие. Фильм — это слияние старых русских икон, прозрачный, яркий и элегантный дизайн, ритм музыки, превосходное использование времени и пространства и динамические аспекты.
Лев Атаманов исполнил «Красоту и зверь» и «Снежную королеву» в линии, которую можно было назвать неоклассической и которая сильно повлияла бы на Миясаки. Школа Загреба. Существенной характеристикой Загребской школы является то, что мы не пытаемся подражать другим. В Загребской школе также были Владо Кристл, Александар Маркс, Никола Костелак и Борис Колар. До Ян Леники и Валериана Бороучика анимационные фильмы считались малоценными в Польше, рассматривались только как развлечение для детей и лишены художественных, идеологических и философских устремлений.
Чтобы провести рисование по клеточкам в группе, стоит рассадить детей за столы и дать им по листику в клетку и карандашу с резинкой. Поясните детям, что нужно делать, можете не говорить, что получится в результате вашей игры, пусть им будет еще интереснее.
Они сочетают рисование и коллаж с реальными изображениями, вводят черный юмор, сюрреалистические приколы и новую технику, основанную на распределении сценария в сценах. Г-жа Кабаль о дегуманизации современного мира. Оба покинули страну, одну, Леницу, чтобы поселиться в Германии, а другой, Боровкик, во Франции. Витольд Гирз является одной из великих фигур польского анимационного кино, в основном миниатюр и даже живописи маслом, с тайной старого замка; Эпиграмма неона; Маленький запад; Ожидание, присуждаемое в Каннах, Москве и Эдинбурге.
Франческо Гвидо, псевдоним Гиба, создал первую короткую анимацию послевоенной Италии. Оба директора будут номинированы на «Оскар» для «Ла Газза ладгру» и «Пульчинелла». Всего одним нажатием кнопки угла, как показано на рисунке ниже, будут выбраны все ячейки на листе.
Главное, чтобы детки слушали вас внимательно и правильно выполняли то, что вы им говорите. Если задание выполняется группой первый раз, не торопитесь, убедитесь, что дети успевают за вашей диктовкой. Попросите детей рисовать ровные и аккуратные линии не спеша, чтобы рисунки у них получились красивыми.
Вместо того, чтобы открывать файлы один за другим, когда у вас есть несколько файлов, вы можете открыть их все сразу. Когда вам нужно работать с несколькими электронными таблицами, им очень неудобно чередовать их. Иногда так много открытых электронных таблиц, что мы в конечном итоге запутываем и изменяем важные данные из таблицы, которая не должна.
Как правило, в верхнем меню есть три ярлыка: «Сохранить», «Отменить ввод» и «Повторить ввод». Однако, если вы хотите использовать дополнительные ярлыки, такие как «Копировать», «Вставить», «Быстрая печать», «Предварительный просмотр», вы можете настроить их следующим образом.
В первый раз вы можете рисовать мелом на доске, пока дети рисуют на листиках, чтобы они знали, что им нужно делать, а потом дети могут начать рисовать уже и без ваших подсказок. Также, нелишне будет, перед тем как проводить графическое рисование картинок, повторить с детьми, где правое и левое направление, верх и низ, а также счет до десяти.
Вы увидите еще два ярлыка, добавленные в верхнем меню. Многие люди спрашивают меня, как добавить линию по диагонали, без необходимости вставлять форму линии и нарисовать ее по диагонали по ячейке. Вы можете использовать те же функции границы, что и изменение цвета и стиля.
Но вставка строки один за другим — пустая трата времени! Метод тот же, разница в том, что вы выберете необходимое количество.
После того, как дети выполнили диктант, похвалите их за старание, вместе сделайте работу над ошибками, если они, конечно, были допущены. Если маленьким ученикам понравится выполнять такие задания, то можете дать им задание самим пофантазировать и нарисовать рисунки по клеткам, а потом вы вместе придумаете упражнение к этому рисунку.
В вашей таблице некоторые данные по умолчанию будут пустыми по нескольким причинам. Если вам нужно исключить их для поддержания точности, особенно если вам нужно выполнить средний расчет, быстрый способ устранения всех белых ячеек — отфильтровать все ячейки и удалить их одним нажатием.
Предположим, вы хотели выполнить поиск, чтобы найти только ячейки, содержащие точку «!». В приведенном ниже примере мы ищем все ячейки, содержащие знак вопроса.
Например, есть хороший рисунок, который можно использовать, если задание выполняется детьми самостоятельно в первый раз. Нужно нарисовать собачку, для этого нужно поставить точку посередине листочка справа. Это будет начальная точка картинки.
Все уникальные значения в списке будут отфильтрованы, как показано ниже. Чтобы сохранить достоверность данных, вам иногда необходимо ограничить входное значение и предложить некоторые параметры ввода данных. Вы можете настроить сообщение об ошибке на вкладке «Вводное сообщение и предупреждение об ошибке».
Вы узнаете, что вам не нужно вводить все снова. Почти все пользователи знают, как скрыть данные с помощью правой кнопки, чтобы выбрать функцию «Скрыть», но это легко заметить. Пользователи смогут только проверить, есть ли какое-либо значение в ячейке в области отображения рядом с функциональной кнопкой. Знаете ли вы, что можно объединить несколько данных в разные ячейки в одной ячейке? Если у вас больше унифицированных ячеек, просто выполните эту процедуру со всеми ячейками, которые хотите объединить.
От этой точки нужно будет провести 1 клеточку вправо, 3 вверх, 2 вправо, 1 вверх, 1 вправо, 3 вниз, 6 вправо, 1 вверх, 1 вправо, 1 вверх, 1 вправо, 2 вниз, 1 влево, 4 вниз, 1 влево, 2 вниз, 3 влево, 1 вверх, 1 вправо, 1 вверх, 2 влево, 1 вниз, 1 влево, 1 вниз, 2 влево, 1 вверх, 1 вправо, 2 вверх, 1 влево, 1 вверх, 3 влево, 1 вверх.
Как и полностью электрические транспортные средства, электромобили на топливных элементах (FCEV) используют электричество для питания электродвигателя. В отличие от других электромобилей, FCEV вырабатывают электричество, используя топливный элемент, работающий на водороде, а не потребляя электричество только от батареи. В процессе проектирования транспортного средства производитель транспортного средства определяет мощность транспортного средства размером электродвигателя (электродвигателей), которые получают электроэнергию от комбинации топливного элемента и батареи соответствующего размера.Хотя автопроизводители могут спроектировать FCEV с возможностью подключения для зарядки аккумулятора, большинство FCEV сегодня используют аккумулятор для возврата энергии торможения, обеспечения дополнительной мощности во время коротких событий ускорения и для сглаживания мощности, поступающей от топливного элемента с возможностью холостого хода. или выключите топливный элемент при низкой потребляемой мощности. Количество энергии, хранящейся на борту, определяется размером водородного топливного бака. Это отличается от полностью электрического транспортного средства, где количество доступной мощности и энергии тесно связаны с размером батареи.Узнайте больше об электромобилях на топливных элементах.
Изображение в высоком разрешенииАккумулятор (вспомогательный): В транспортном средстве с электрическим приводом вспомогательная аккумуляторная батарея обеспечивает электричеством для запуска автомобиля до включения тягового аккумулятора, а также обеспечивает питание аксессуаров транспортного средства.
Аккумулятор: Этот аккумулятор накапливает энергию, генерируемую рекуперативным торможением, и обеспечивает дополнительную мощность для тягового электродвигателя.
Преобразователь постоянного тока в постоянный: Это устройство преобразует мощность постоянного тока высокого напряжения от тягового аккумуляторного блока в мощность постоянного тока низкого напряжения, необходимую для работы аксессуаров автомобиля и зарядки вспомогательной батареи.
Электрический тяговый двигатель (FCEV): Используя энергию топливного элемента и тягового аккумулятора, этот двигатель приводит в движение колеса транспортного средства. В некоторых автомобилях используются мотор-генераторы, которые выполняют как приводную, так и регенеративную функции.
Блок топливных элементов: Набор отдельных мембранных электродов, которые используют водород и кислород для производства электричества.
Заливная горловина: Форсунка топливораздаточной колонки присоединяется к резервуару на транспортном средстве для заправки топливного бака.
Топливный бак (водород): Хранит газообразный водород на борту автомобиля до тех пор, пока он не понадобится топливным элементам.
Контроллер силовой электроники (FCEV): Этот блок управляет потоком электроэнергии, подаваемой топливным элементом и тяговой батареей, регулируя скорость электрического тягового двигателя и создаваемый им крутящий момент.
Тепловая система (охлаждение) — (FCEV): Эта система поддерживает надлежащий диапазон рабочих температур топливного элемента, электродвигателя, силовой электроники и других компонентов.
Трансмиссия (электрическая): Трансмиссия передает механическую энергию от тягового электродвигателя для привода колес.
Помимо тонкой сети заправочных станций, есть еще одна причина низкого спроса на автомобили на водородных топливных элементах: их относительно дорого покупать.Несколько моделей автомобилей на топливных элементах, которые уже доступны на рынке, стоят около 80 000 долларов США за автомобиль среднего или высшего класса. Это почти вдвое больше, чем у сопоставимых полностью электрических или гибридных автомобилей.
Есть ряд причин, по которым автомобили на водородных топливных элементах все еще дороги. В дополнение к небольшим объемам, что означает, что производство еще предстоит индустриализировать, существует также вопрос о потребности в драгоценном металле, платине, которая действует как катализатор при производстве электроэнергии.Количество платины, необходимой для топливных элементов транспортных средств, уже значительно уменьшено. «Общая цель — снизить цены на автомобили с водородным двигателем до уровня, аналогичного цене других электромобилей», — объясняет Рюкер.
Другой причиной высокой закупочной цены является то, что автомобили с водородными топливными элементами, как правило, довольно большие, поскольку водородный бак (и) занимает много места. С другой стороны, привод для электромобиля с чисто аккумуляторным приводом также подходит для небольших автомобилей.Вот почему классические электромобили в настоящее время можно найти во всех классах автомобилей.
Помимо затрат на закупку, эксплуатационные затраты также играют важную роль в экономической эффективности и принятии двигательной технологии. В автомобилях с водородными топливными элементами эти затраты не в последнюю очередь зависят от цены на топливо. В настоящее время 1 фунт (0,45 кг) водорода стоит около 14 долларов США в США по сравнению с 4,80 доллара США в Германии (это цена, о которой договорились партнеры h3 Mobility).FCEV может проехать около 28 миль (45 км) на 1 фунте (0,45 кг) водорода.
Таким образом, стоимость километра пробега водородных автомобилей в настоящее время почти вдвое выше, чем стоимость проезда автомобилей с батарейным питанием, заряжаемых дома. Rücker ожидает, что эти эксплуатационные расходы сойдутся: «Если спрос на водород увеличится, цена может упасть примерно до 2,50 доллара США за фунт (5,60 доллара США за кг) к 2030 году».
Клиент заправляет автомобиль водородом на заправочной станции TrueZero в Милл-Вэлли, Калифорния.Штат тратит более 2,5 миллиарда долларов из фондов чистой энергии для ускорения продаж автомобилей на водороде и аккумуляторных батареях. Это включает 900 миллионов долларов, выделенных на завершение строительства 200 водородных станций и 250 000 зарядных станций к 2025 году.
Bloomberg | Bloomberg | Getty Images
Tesla и ее конкуренты на рынке электромобилей с батарейным питанием доминируют в спорах о том, кто будет контролировать будущее автомобилей, но в Соединенных Штатах есть еще один вид экологически чистых транспортных технологий, основанный на самых распространенных технологиях. ресурс во вселенной.
Электромобили на топливных элементах (FCEV) объединяют водород, хранящийся в резервуаре, с кислородом из воздуха для производства электроэнергии, с водяным паром в качестве побочного продукта. В отличие от более распространенных электромобилей с батарейным питанием, автомобили на топливных элементах не нужно подключать к электросети, а все текущие модели превышают 300 миль при полном баке. Они наполняются форсункой почти так же быстро, как традиционные газовые и дизельные автомобили. Хотя сами автомобили на топливных элементах испускают водяной пар только из выхлопных труб, Союз обеспокоенных ученых отмечает, что производство водорода может привести к загрязнению.Хотя возобновляемые источники водорода, такие как сельскохозяйственные угодья и свалки, увеличиваются, большая часть водорода, используемого в качестве топлива, поступает из традиционной добычи природного газа. Тем не менее, отдача по-прежнему меньше, чем у бензиновых аналогов.
Водородная энергия присутствует на рынке в течение многих лет, но ее объем чрезвычайно ограничен. В настоящее время в Калифорнии 39 общественных водородных заправочных станций (еще 25 находятся в разработке), а также пара на Гавайях. Теперь у Восточного побережья появляется собственная инфраструктура.Несколько станций уже работают, и еще больше в Нью-Йорке, Нью-Джерси, Массачусетсе, Коннектикуте и Род-Айленде.
Водород более широко используется на коммерческом рынке. На складах и в распределительных центрах США в более чем 40 штатах, в том числе на предприятиях Amazon и Walmart, работает более 23000 вилочных погрузчиков с приводом от топливных элементов. Десятки автобусов на топливных элементах используются или планируются в Огайо, Мичигане, Иллинойсе и Массачусетсе, а также в Калифорнии.
Количество заправочных станций водородом растет во всем мире. Toyota и Honda объединяются с правительством Квебека для создания водородной инфраструктуры в Монреале в этом году, и даже богатая нефтью Саудовская Аравия получает свою первую станцию.
Toyota, второй по величине автопроизводитель в мире, является крупнейшим игроком на потребительском рынке США автомобилей на водородных топливных элементах. Его Mirai — семейный автомобиль на водородных топливных элементах — нашел 5000 покупателей с тех пор, как он был представлен осенью 2015 года.Расс Кобле, представитель группы по охране окружающей среды и передовых технологий Toyota, сказал, что компания ожидает увеличения продаж по мере открытия новых заправочных станций.
«Toyota уже давно утверждает, что технология водородных топливных элементов может быть решением с нулевым уровнем выбросов для широкого спектра типов транспортных средств», — сказал он.
Toyota заявляет, что масштабируемость технологии водородных топливных элементов также привела к появлению двух приложений для Калифорнийских технико-экономических обоснований в другой области, представляющей интерес для Tesla: грузовики с полуприцепами.
Полуприцеп Toyota Motor, работающий на водородных топливных элементах, представлен на AutoMobility LA в преддверии автосалона в Лос-Анджелесе
Патрик Т. Фэллон | Bloomberg | Getty Images
Honda также сделала большой выбор в пользу водорода. По словам представителя Honda Натали Кумаратне, в настоящее время на дорогах США находится около 1100 автомобилей Honda Clarity Fuel Cell. Honda предлагает в аренду только Clarity Fuel Cell в Калифорнии — она предлагает в аренду или продажу гибридные версии автомобиля, работающие от аккумуляторной батареи.Из 20 174 автомобилей Clarity, проданных или сданных в аренду в 2018 году, 624 были вариантами топливных элементов, 948 — электрическими батареями и 18 602 — гибридными.
Honda и Toyota объединились с дочерней компанией Shell Oil для строительства новых водородных заправочных станций в Калифорнии. По словам Кумаратне, два объекта уже построены, а пять находятся в стадии строительства. Компания выступает за строительство станций на северо-востоке США, некоторые из которых находятся в стадии разработки. «Партнерство с другими производителями водородных топливных элементов и влиятельными лицами отрасли имеет смысл.«У всех нас есть своя кожа», — сказала она.
Hyundai, которая в настоящее время имеет 220 автомобилей на водородных топливных элементах на дорогах США, также видит рост продаж. «Мы ожидаем, что Северо-Восток станет следующим крупным регионом. рост водородной инфраструктуры «, — сказал Дерек Джойс, представитель корейского производителя продукции и группы передовых силовых агрегатов. Компания только что представила Nexo в США. Агентство по охране окружающей среды оценивает запас хода среднеразмерного кроссовера до 380 миль, что больше, чем у любого электромобиля с батарейным питанием. рынок.
По состоянию на 1 февраля в США было продано и сдано в аренду чуть более 6000 электромобилей на топливных элементах, вдвое больше Японии, следующего по величине рынка.
Соучредитель и генеральный директор Tesla Илон Маск назвал водородные топливные элементы «невероятно глупыми», и это не единственное, что он сказал о технологии. Он назвал их «дурацкими ячейками», «грудой мусора» и сказал акционерам Tesla на ежегодном собрании несколько лет назад, что «успех просто невозможен.«
Маск нашел неожиданный источник поддержки в 2017 году, когда Йошиказу Танака, главный инженер, отвечающий за Mirai, сказал Reuters:« Илон Маск прав — лучше заряжать электромобиль напрямую от розетки ». Но Toyota Исполнительный директор добавил, что водород является жизнеспособной альтернативой бензину. Председатель Toyota Такеши Учиямада сказал Reuters на том же автосалоне в Токио в 2017 году: «Мы действительно не видим враждебных отношений с нулевой суммой между электромобилями (электромобиль с батарейным питанием) и водородный автомобиль.Мы вовсе не собираемся отказываться от технологии водородных электрических топливных элементов ».
Автомобильная промышленность в целом не разделяет взглядов Маска на будущее, основанное на принципе« батарея или разрушение ». В 2017 году был проведен опрос 1000 руководителей автомобильной отрасли. KPMG пришли к выводу, что водородные топливные элементы имеют лучшее долгосрочное будущее, чем электромобили, и будут представлять собой «настоящий прорыв» (78 процентов), причем руководители автомобилестроительных компаний назвали короткое время дозаправки, всего несколько минут, главным преимуществом. Шестьдесят два процента сказали KPMG, что проблемы с инфраструктурой приведут к краху рынка электромобилей с батарейным питанием.
В Калифорнии продолжаются дебаты по поводу того, окупили ли субсидии, предложенные штатом для запуска рынка топливных элементов, инвестиции, судя по ограниченному использованию заправочных станций и отсутствию прибыли. Калифорния привержена усилиям, начатым при бывшем губернаторе Джерри Брауне, по финансированию инициатив в области возобновляемых источников энергии, которые включали план транспортных средств с нулевым выбросом в размере 900 миллионов долларов и финансирование инфраструктуры зарядки электромобилей, включая 200 водородных станций к 2025 году.
Мы могли видеть системы водородных топливных элементов, которые стоят в четыре раза меньше литий-ионных батарей, а также обеспечивают гораздо больший радиус действия.
Дэвид Антонелли
Кафедра физической химии в Ланкастерском университете
GM еще не выпустила автомобиль на топливных элементах для потребительского рынка, но у нее есть совместное предприятие с Honda по производству батарей топливных элементов на заводе в Мичигане. началось в 2013 году и расширилось в 2017 году, когда обе компании заявили, что завод в Мичигане, где производятся топливные трубы, может производить автомобили, начиная с 2020 года.
Ford экспериментировал с вариантами топливных элементов своих автомобилей Focus и Fusion, а также Edge кроссовер, но таких машин в продажу не предлагает.
«С постоянно растущей долей возобновляемых источников энергии водородные топливные элементы могут сыграть важную роль в будущем», — сказал представитель Ford. «С точки зрения массового вывода на рынок, однако, аккумулятор в настоящее время занимает более выгодное положение по сравнению с топливным элементом — не в последнюю очередь из-за ситуации со стоимостью и доступной инфраструктурой. Наша работа будет по-прежнему сосредоточена на электрификации, поскольку мы будем следить за развитием производства водорода. В настоящее время у нас нет планов предлагать автомобили на водородных топливных элементах ».
Fiat Chrysler не продает автомобиль на топливных элементах в США.S., но в течение 15 лет он поддерживал исследования под руководством профессора Дэвида Антонелли, кафедры физической химии в Ланкастерском университете в Великобритании, которые могли снизить затраты на технологию. Его команда работает с материалом, который позволяет сделать топливные баки меньше, дешевле и более энергоемкими, чем существующие технологии водородного топлива, а также транспортные средства с батарейным питанием.
«Стоимость производства нашего материала настолько низка, а плотность энергии, которую он может хранить, намного выше, чем у литий-ионной батареи, что мы можем видеть системы водородных топливных элементов, которые стоят в четыре раза меньше, чем литий-ионные батареи. а также обеспечивает гораздо большую дальность действия «, — сказал Антонелли.Лицензия на технологию предоставлена коммерческой компании Kubagen, созданной Антонелли.
Безопасность вызывает беспокойство, так как водород воспламеняется, но бензин и литий-ионные аккумуляторы также. Транспортировка водорода для использования на заправочных станциях создает дополнительные риски для безопасности — станции используют датчики для отслеживания утечек. В Калифорнии не сообщалось о серьезных инцидентах, а промышленный сектор перевозил водород на протяжении десятилетий.
По данным Национальной ассоциации противопожарной защиты, транспортные средства с альтернативным топливом, категория, которая включает как водородные топливные элементы, так и электрические батареи, не более опасны, чем традиционные двигатели внутреннего сгорания. Статистика NFPA показывает, что примерно каждые 3 минуты в США происходит пожар автомобиля из-за двигателя внутреннего сгорания.
Однако самым большим препятствием может быть цена.
Средняя цена на водородное топливо в Калифорнии составляет около 16 долларов за кг — бензин продается за галлоны (объем), а водород за килограмм (вес).Для сравнения: 1 галлон бензина содержит примерно такое же количество энергии, как 1 кг водорода. Большинство электромобилей на топливных элементах несут от 5 до 6 кг водорода, но проходят вдвое больше, чем современный автомобиль с двигателем внутреннего сгорания с эквивалентным газом в баке, что дает эквивалент бензина на галлон от 5 до 6 долларов.
Автомобили на водородных топливных элементах в настоящее время в среднем имеют запас хода от 312 до 380 миль, согласно EPA. Заправка из порожнего топлива будет стоить около 80 долларов (большинство водителей не позволяют баку полностью опуститься перед заправкой, поэтому в конечном итоге заправка обходится от 55 до 65 долларов).Эта стоимость в настоящее время оплачивается автопроизводителями, которые предоставляют арендаторам предоплаченные карты на три года заправки топливом на сумму до 15 000 долларов. В Калифорнии, где самые высокие в стране цены на бензин, заправка обычного автомобиля большим бензобаком может стоить 40 долларов и более.
Kelley Blue Book оценивает годовые затраты на топливо для Toyota Mirai, Honda Clarity Fuel Cell и Hyundai Nexo в 4495 долларов, что в три-четыре раза превышает стоимость бензиновых альтернатив.
«Мы понимаем, что автопроизводители не могут продолжать платить за топливо, и мы видим линию прямой видимости, чтобы попасть туда, но это объемная игра, и нам нужно набрать критическую массу», — сказал Шейн Стивенс, главный и главный разработчик. сотрудник компании FirstElement Fuel, которая управляет 19 из 39 водородных заправочных станций в Калифорнии и разрабатывает 12 из 25 дополнительных станций для штата.Ближайшая цель его компании — 10 долларов за килограмм, что равняется примерно 4 долларам за галлон газа. «Это хорошее краткосрочное приемлемое число, которое можно достичь в ближайшие три-пять лет и избавить людей от топлива, субсидируемого автопроизводителями», — сказал Стивенс.
Самая большая проблема: автомобили остаются дорогими. Например, Nexo — самый дорогой Hyundai, продаваемый в США, со стартовой ценой в 59 345 долларов (стартовые цены на Santa Fe сопоставимого размера от бренда начинаются с 24 250 долларов). Модели топливных элементов Toyota Mirai и Honda Clarity имеют аналогичную рекомендованную производителем розничную цену в диапазоне 59 000 долларов.Эти покупки автомобилей имеют право на государственные скидки — в Калифорнии доступна налоговая скидка в размере 5000 долларов США.
Лизинг был популярным выбором потребителей для электромобилей на топливных элементах и аккумуляторных батареях, потому что эта технология является новой, и первые пользователи не хотят быть привязанными к текущей модели в течение длительного времени по мере развития технологий и повышения эффективности.
Как и в случае с любой новой технологией, стоимость топливных элементов должна снизиться, если рынок будет расти и достигнет эффекта масштаба в производстве и инфраструктуре.«У Honda есть долгосрочные обязательства по производству водорода, но вы не можете продавать автомобили без инфраструктуры», — сказал Кумаратне.
Стивенс сказал, что если рынок в Калифорнии достигнет «нескольких сотен тысяч автомобилей», он сможет быть конкурентоспособным по цене с бензином. Это большой скачок по сравнению с 6000 проданными на данный момент автомобилями, но большинство новых автомобильных рынков начинаются с ограниченного производства. Toyota заявила, что планирует увеличить производство с 3000 единиц Mirai в год до 30 000 автомобилей к 2021 году. «Это десятикратное увеличение.»
» Несколько сотен тысяч автомобилей в Калифорнии не так уж и далеко. И это всего лишь Toyota, — сказал Стивенс. — Речь идет не о субсидировании всего роста инфраструктуры, а просто о том, чтобы помочь нам преодолеть препятствие, а это уже не за горами. Если мы дойдем до нескольких сотен тысяч автомобилей, мы действительно сможем отказаться от государственных субсидий и стать самоокупаемыми ».
Поправка: водород — самый богатый ресурс во вселенной. Из-за ошибки редактирования более ранняя версия эта статья искажает этот факт.
Японская Toyota Motor Corp (7203.T) выставила в среду на продажу обновленный автомобиль на водородных топливных элементах Mirai с 30% увеличенным запасом хода. продвигать технологию с нулевым уровнем выбросов на фоне быстро растущего спроса на электромобили, в том числе собственные.
Toyota до сих пор не смогла привлечь водителей к автомобилям на топливных элементах (FCV), которые остаются нишевой технологией, несмотря на поддержку правительства Японии, на фоне опасений по поводу нехватки заправочных станций, стоимости перепродажи и риска водородных взрывов.
Запуск нового Mirai произошел после того, как премьер-министр Ёсихидэ Суга объявил в октябре о цели сократить выбросы углерода в Японии до нуля к 2050 году в соответствии с целевым показателем Европейского союза и в преддверии обещания президента Китая Си Цзиньпина сделать свою страну «углеродной». нейтральный »к 2060 году.
« Использование водорода станет важным фактором в достижении углеродной нейтральности », — сказал Йошиказу Танака, главный инженер Mirai. Автомобиль, добавил он, представляет собой «отправную точку» для более широкого использования водородных топливных элементов помимо автомобилей.
Сторонники водорода говорят, что он чище, чем другие технологии сокращения углерода, потому что вода и тепло — единственные побочные продукты, и его можно получить из источников, включая метан, уголь, воду и даже мусор. Бедная на ресурсы Япония также видит в этом путь к энергетической безопасности.
Однако к концу сентября Toyota продала только 11 100 автомобилей Mirai первого поколения, почти через шесть лет после запуска. Большинство других автопроизводителей отказались от технологий в пользу электромобилей (EV), и только Honda MotorCo (7267.T) и Hyundai Motor (005380.KS) в соседней Южной Корее, конкурирующие с водородными FCV.
Новый Mirai, как и его предшественник, по-прежнему выходит за рамки бюджета большинства водителей и составляет около 5 миллионов иен (48 000 долларов США) даже после более чем 10 000 долларов США в виде государственных субсидий.
Вместо того, чтобы производить более дешевый автомобиль, Toyota заявила, что хочет привлечь водителей большей дальностью полета — достаточной, чтобы проехать около 800 километров (497 миль) без дозаправки — дополнительными функциями, такими как автономная парковка и более низкий, изящный дизайн, достигаемый за счет перемещения водорода. силовой агрегат в переднюю часть автомобиля из-под автомобиля.
Вместе с запуском Mirai Toyota заявила, что планирует увеличить производственные мощности для всех FCV, включая автобусы и грузовики, с 3000 до 30 000 в год.
Однако по этому показателю объем продаж все еще сильно отстает от продаж электромобилей. По данным Международного энергетического агентства, в 2019 году автопроизводители продали только 2,1 миллиона электромобилей, что на 40% больше, чем в предыдущем году.
Toyota планировала использовать отложенные Олимпийские игры 2020 года в Токио, чтобы продемонстрировать свою технологию топливных элементов, со 100 автобусами, предназначенными для перевозки посетителей между объектами.Организатор игр также планировал заправить олимпийский огонь водородом.
Реконструкция Mirai произошла после того, как во вторник Toyota объявила о планах тестирования небольших грузовиков FCV с тремя основными операторами мини-маркетов Японии: Seven & i Holdings (3382.T) Seven Eleven, Itochu Corp (8001.T) FamilyMart и Lawson Inc. (2651.T).
Наилучшие шансы Toyota на продажу Mirai и других FCV могут, однако, быть в соседнем Китае, где у нее есть партнерские отношения FCV с Guangzhou Automobile Group (GAC) и FAW Group (SASACJ.На крупнейшем в мире автомобильном рынке находится около 7000 автомобилей FCV по сравнению с более чем 4 миллионами электромобилей.
Китай, который планирует к 2030 году эксплуатировать более 1 миллиона FCV по сравнению с целевым показателем в Японии 800000, в сентябре объявил о новых мерах поддержки FCV, которые включают требование для проектов, получающих государственные субсидии, для увеличения количества водородных зарядных станций и прилагать усилия для снижения цен на топливо.
(1 доллар = 104,1300 иен)
Наши стандарты: принципы доверия Thomson Reuters.
Этот набор для изучения автомобилей на топливных элементах позволяет учащимся исследовать идеи, лежащие в основе полноразмерных автомобилей на топливных элементах, которые в настоящее время внедряются во всем мире. Реверсивный топливный элемент PEM расщепляет воду на кислород и водород. Затем водород используется для питания автомобиля на топливных элементах. Плюс машина едет сама! Он способен самостоятельно избегать препятствий. Серьезная наука и серьезное развлечение в одном научном наборе! Включает солнечную панель для питания электролиза и полное руководство по эксперименту на компакт-диске, согласованное с NGSS.
Продаваемые товары — это не игрушки.Они предназначены только для образовательного / лабораторного использования. Они не предназначены для детей до 12 лет.
Включает схему эксперимента для:
Включает в себя полные материалы по STEM-деятельности для:
406-256-0990 или же Живой чат в
Технология топливных элементов может революционизировать будущее транспорта. Используя Hydrocar, учащиеся средних и старших классов могут изучать и экспериментировать с автомобилями на топливных элементах увлекательными и практическими способами! Читать Подробнее
My Science Perks получают не менее $ 2.18 обратно на этот товар. Войдите или создайте Бесплатный HST Аккаунт, чтобы начать зарабатывать сегодня
ОПИСАНИЕ
Технология топливных элементов может революционизировать будущее транспорта.Используя Hydrocar, ученики средних и старших классов могут исследовать и экспериментировать с автомобилями на топливных элементах увлекательными и практическими способами!
Этот футуристический электромобиль / электромобиль приводится в движение экологически чистым (нулевым) топливным элементом, который преобразует газообразный водород в электричество и воду. Вместо традиционного газового топливного бака в двух бортовых баках хранится вода, которая сначала преобразуется в водород и кислород посредством электролиза. Буквально через несколько минут бак водорода заполнится, и Hydrocar готов к работе!
Включите свой автомобиль на углеводородных топливных элементах и посмотрите, как он движется, поскольку водород и кислород рекомбинируют в эффективном топливном элементе , чтобы произвести постоянный ток, который питает двигатель автомобиля.Этот процесс можно повторять снова и снова!
Hydrocar предназначен для самостоятельного движения по кругу и маневрирования вокруг препятствий . Мигающий синий светодиод в его кабине указывает, что топливный элемент вырабатывает энергию. Его топливный элемент нового поколения с обратимой полимерной электролитной мембраной (PEM) разработан для работы с водородом более низкого давления, что позволяет упростить конструкцию заправки на борту. Ученые работают над применением аналогичных технологий и источников энергии в большем масштабе с полноразмерными автомобилями.
Hydrocar включает в себя как эффективный солнечный элемент, так и батарейный блок AA для питания фазы электролиза, так что вы можете экспериментировать с ним в помещении или на улице . Также включает инструкции по сборке и обучающий компакт-диск. Требуется некоторая сборка. Вы предоставляете две батарейки АА.
Этот комплект становится полноценным единичным исследованием вместе с прилагаемым компакт-диском для обучения науке о возобновляемых источниках энергии, который содержит 129-страничный цифровой (PDF) учебник по возобновляемой энергии доктора Коллин Шпигель, 124-страничное руководство по эксперименту, флэш-анимацию для демонстрации как работают топливные элементы, техническая поддержка и руководство по сборке комплекта.Учебник включает 7 глав, охватывающих такие темы, как изменение климата, солнечная энергия, энергия ветра, электролиз воды, топливные элементы, водородная энергия и электроника. Материал этого курса подходит для учащихся от средней до старшей школы, а продвинутые темы включены для старших классов. Руководство по эксперименту написано для полного научного набора по возобновляемым источникам энергии, но содержит советы по адаптации экспериментов к этому конкретному набору. Совместимость с Windows 98 / ME / 2000 / XP / 7.
Автомобиль на топливных элементах Hydrocar можно использовать как проект для научной выставки.Вот лишь несколько идей для проектов:
БЛОК ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ
ВКЛАДКА СОДЕРЖАНИЕ
ТАБЛИЦА ТЕХНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
Мы хотим, чтобы этот предмет был живым, когда вы его получите! Следовательно, нам необходимо знать, когда вы будете дома, чтобы получить его (минимизируя воздействие стихии).Укажите дату доставки, среда — Пятница, это минимум 7 дней с сегодняшнего дня.
Физика и техника / Солнечная и альтернативная энергия
/ физика-инженерия /, / физика-инженерия / альтернативная солнечная энергия /
Мы поняли. Наука может быть беспорядочной. Но продукты и услуги Home Science Tools справятся с этим.
Наша продукция долговечна, надежна и доступна по цене, позволяя вам перемещаться из полевых условий в лабораторию и на кухню.Они не подведут вас, независимо от того, с чем они столкнутся. Будь то (чрезмерно) нетерпеливые молодые ученые из года в год или строгие требования, которые возникают раз в жизни.
И если ваш научный запрос идет не так, как ожидалось, вы можете рассчитывать на помощь нашей службы поддержки клиентов. Рассчитывайте на дружеские голоса на другом конце телефона и советы экспертов в вашем почтовом ящике. Они не будут счастливы, пока вы не станете счастливыми.
Итог? Мы гарантируем, что наши продукты и услуги не испортят ваше научное исследование, каким бы беспорядочным оно ни было.
Вопросы? Свяжитесь с нашей службой поддержки клиентов.
Джексон, Х. Дж., Рафик, С. и Брентдженс, Р. Дж. Продвижение CAR T-клеток вперед. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 13 , 370–383 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Neelapu, S.S. et al. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора — оценка и лечение токсичности. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 47–62 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Park, J.H. et al. Долгосрочное наблюдение за терапией CD19 CAR при остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 378 , 449–459 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel у детей и молодых людей с В-клеточной лимфобластной лейкемией. N. Engl. J. Med. 378 , 439–448 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Schuster, S.J. et al. Химерные антигенные рецепторные Т-клетки в рефрактерных В-клеточных лимфомах. N. Engl. J. Med. 377 , 2545–2554 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобрило tisagenlecleucel для лечения B-клеточного ОЛЛ и тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокинов. fda.gov https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome (2017).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобрило использование аксикабтагена цилолейцела для лечения В-клеточной лимфомы большого размера. fda.gov https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-axicabtagene-ciloleucel-large-b-cell-lymphoma (2017).
Рамелло, М. К., Хаура, Э. Б. и Абате-Дага, Д. CAR-Т-клетки и комбинированная терапия: что ждет революцию в иммунотерапии? Pharmacol. Res. 129 , 194–203 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Бейли С. Р. и Маус М. В. Редактирование генов для терапии иммунных клеток. Нат. Биотехнология . https://doi.org/10.1038/s41587-019-0137-8 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Двиведи А., Карулкар А., Гош С., Рафик А. и Пурвар Р. Лимфоциты в клеточной терапии: функциональная регуляция Т-клеток CAR. Фронт. Иммунол. 9 , 3180 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Zhang, G. et al. Активность Т-клеток против меланомы, перенаправленная с помощью рецептора химерного антигена, подобного TCR. Sci. Отчет 4 , 3571 (2014).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Oren, R. et al. Функциональное сравнение сконструированных Т-клеток, несущих нативный TCR, с рецепторами химерных антигенов на основе TCR-подобных антител, указывает на пороги аффинности / авидности. J. Immunol. 193 , 5733–5743 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Inaguma, Y. et al. Конструирование и молекулярная характеристика антитела, подобного Т-клеточному рецептору, и CAR-T-клеток, специфичных для минорного антигена гистосовместимости HA-1H. Gene Ther. 21 , 575–584 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Rafiq, S. et al. Оптимизированные Т-клеточные рецепторы, имитирующие химерный антиген, рецепторные Т-клетки, направленные против внутриклеточного антигена опухоли Вильмса 1. Лейкемия 31 , 1788–1797 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
Чанг, З.L. et al. Восстановление Т-клеточных ответов на растворимые факторы с помощью рецепторов химерных антигенов. Нат. Chem. Биол. 14 , 317–324 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Xie, Y. J. et al. CAR Т-клетки на основе нанотел, которые нацелены на микроокружение опухоли, подавляют рост солидных опухолей у иммунокомпетентных мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 116 , 7624–7631 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Smith, E. L. et al. GPRC5D является мишенью для иммунотерапии множественной миеломы с помощью рационально сконструированных CAR Т-клеток. Sci. Пер. Med. 11 , eaau7746 (2019).
PubMed Google Scholar
Smith, E. L. et al. Разработка и оценка оптимального вектора CAR T-клеток CAR на основе человеческого одноцепочечного вариабельного фрагмента, нацеленного на ВСМА. Мол. Ther. 26 , 1447–1456 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Чайлян А., Маркатили П. и Трамонтано А. Ассоциация вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей в антителах: значение для антигенной специфичности. FEBS J. 278 , 2858–2866 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hudecek, M. et al. Сродство рецептора и модификации внеклеточного домена влияют на распознавание опухоли Т-клетками химерного антигена рецептора ROR1. Clin. Cancer Res. 19 , 3153–3164 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lynn, R.C. et al. Высокоаффинные FRβ-специфические Т-клетки CAR уничтожают AML и нормальный миелоидный клон без токсичности HSC. Лейкемия 30 , 1355–1364 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Liu, X. et al. Регулируемые по аффинности Т-клетки химерного антигена ErbB2 или EGFR демонстрируют повышенный терапевтический индекс против опухолей у мышей. Cancer Res. 75 , 3596–3607 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Caruso, H.G. et al. Настройка чувствительности CAR к плотности EGFR ограничивает распознавание нормальной ткани при сохранении мощной противоопухолевой активности. Cancer Res. 75 , 3505–3518 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Watanabe, K. et al. Вариабельная область одноцепочечного фрагмента с чрезмерно высоким сродством в рецепторе химерного антигена может противодействовать пролиферации Т-клеток. Кровь 124 , 4799–4799 (2014).
Google Scholar
Горашян, С.и другие. Повышенная экспансия CAR Т-клеток и пролонгированная персистенция у педиатрических пациентов с ОЛЛ, леченных низкоаффинным CD19 CAR. Нат. Med. 25 , 1408–1414 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Ajina, A. & Maher, J. Стратегии решения тонической передачи сигналов химерного рецептора антигена. Мол. Рак Тер. 17 , 1795–1815 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Brown, C.E. et al. Регресс глиобластомы после терапии химерными антигенными рецепторами Т-клетками. N. Engl. J. Med. 375 , 2561–2569 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lee, L. et al. Рецептор химерного антигена на основе APRIL для двойного нацеливания на BCMA и TACI при множественной миеломе. Кровь 131 , 746–758 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wang, Y. et al. Нацеливание на FLT3 при остром миелоидном лейкозе с использованием Т-лимфоцитов на основе химерного антигенного рецептора. J. Hematol. Онкол. 11 , 60 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Nakazawa, Y. et al. Антипролиферативные эффекты Т-клеток, экспрессирующих рецептор химерного антигена на основе лиганда, против CD116 на клетках CD34 + ювенильного миеломоноцитарного лейкоза. J. Hematol. Онкол. 9 , 27 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Baumeister, S.H. et al. Испытание фазы I аутологичных CAR Т-клеток, нацеленных на лиганды NKG2D, у пациентов с ОМЛ / МДС и множественной миеломой. Cancer Immunol. Res. 7 , 100–112 (2019).
PubMed Google Scholar
Hammill, J.A. et al. Сконструированные белки с анкириновыми повторами являются эффективными элементами нацеливания на химерные антигенные рецепторы. J. Immunother. Рак 3 , 55 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Siegler, E., Li, S., Kim, Y.J. и Wang, P. Сконструированы белки с анкириновыми повторами в качестве нацеливающих доменов Her2 в Т-клетках, сконструированных с помощью химерного рецептора антигена. Гум. Gene Ther. 28 , 726–736 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Han, X. et al. Основанный на аднектине дизайн химерного антигенного рецептора для Т-клеточной инженерии. Мол. Ther. 25 , 2466–2476 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Дженсен М.С. и Ридделл С.Р. Разработка рецепторов химерного антигена для эффективного и безопасного нацеливания на опухоли. Curr. Opin. Иммунол. 33 , 9–15 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Alabanza, L. et al. На функцию новых рецепторов химерного антигена против CD19 с вариабельными областями человека влияют шарнирные и трансмембранные домены. Мол. Ther. 25 , 2452–2465 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Джеймс, С. Э. и др. Чувствительность к антигену CD22-специфичного химерного TCR модулируется расстоянием целевого эпитопа от клеточной мембраны. J. Immunol. 180 , 7028–7038 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Haso, W. et al. Рецепторы химерного антигена к CD22, нацеленные на предшественника В-клеток острого лимфобластного лейкоза. Кровь 121 , 1165–1174 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Qin, L., Zhao, R. & Li, P. Включение функциональных элементов увеличивает противоопухолевую способность CAR T-клеток. Exp. Гематол. Онкол. 6 , 28 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Watanabe, N. et al. Точная настройка спейсера CAR улучшает активность Т-лимфоцитов. Онкоиммунология 5 , e1253656 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Гость, Р. Д. и др. Роль внеклеточных спейсерных областей в оптимальном дизайне химерных иммунных рецепторов: оценка четырех различных scFv и антигенов. J. Immunother. 28 , 203–211 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
Hudecek, M. et al. Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов является решающим для противоопухолевой активности in vivo. Cancer Immunol. Res. 3 , 125–135 (2015).
CAS PubMed Google Scholar
Hombach, A., Hombach, AA & Abken, H. Адоптивная иммунотерапия с использованием генно-инженерных Т-клеток: модификация «спейсерного» домена IgG1 Fc во внеклеточной части рецепторов химерного антигена позволяет избежать «нецелевого» активация и непреднамеренное инициирование врожденного иммунного ответа. Gene Ther. 17 , 1206–1213 (2010).
CAS PubMed Google Scholar
Jonnalagadda, M. et al. Химерные антигенные рецепторы с мутированным спейсером Fc IgG4 избегают связывания с рецептором fc и улучшают устойчивость Т-клеток и противоопухолевую эффективность. Мол. Ther. 23 , 757–768 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Бриджман, Дж. С. и др. Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, несущих трансмембранный домен CD3ζ, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR / CD3. J. Immunol. 184 , 6938–6949 (2010).
CAS PubMed Google Scholar
Guedan, S. et al. Повышение устойчивости CAR Т-клеток за счет костимуляции ICOS и 4-1BB. JCI Insight 3 , 96976 (2018).
PubMed Google Scholar
Dotti, G., Gottschalk, S., Savoldo, B. & Brenner, M.K. Дизайн и разработка методов лечения с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы. Immunol. Ред. 257 , 107–126 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Brocker, T. & Karjalainen, K. Сигналы только через ζ -цепь Т-клеточного рецептора недостаточны для примирования Т-лимфоцитов в состоянии покоя. J. Exp. Med. 181 , 1653–1659 (1995).
CAS PubMed Google Scholar
Maher, J., Brentjens, R.J., Gunset, G., Riviere, I. & Sadelain, M. Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека направляется одним химерным рецептором TCRζ / CD28. Нат. Biotechnol. 20 , 70–75 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Саделайн М., Ривьер И. и Ридделл С. Терапевтическая Т-клеточная инженерия. Природа 545 , 423–431 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kawalekar, O.U. et al. Четкая передача сигналов корецепторов регулирует специфические пути метаболизма и влияет на развитие памяти в CAR Т-клетках. Иммунитет 44 , 712 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
Mata, M. et al. Индуцируемая активация MyD88 и CD40 в CAR T-клетках приводит к контролируемой и сильной противоопухолевой активности на доклинических моделях солидных опухолей. Рак Discov. 7 , 1306–1319 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hombach, AA, Heiders, J., Foppe, M., Chmielewski, M. & Abken, H. Костимуляция OX40 химерным антигенным рецептором отменяет индуцированную CD28 и IL-2 секрецию IL-10 перенаправленным CD4 + Т-клетки. Онкоиммунология 1 , 458–466 (2012).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Hombach, AA, Chmielewski, M., Rappl, G. & Abken, H. Адоптивная иммунотерапия с перенаправленными Т-клетками продуцирует клетки CCR7 —, которые задерживаются на периферии и получают выгоду от комбинированной костимуляции CD28-OX40 . Гум. Gene Ther. 24 , 259–269 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
Guedan, S. et al. Химерные антигенные рецепторы на основе ICOS программируют биполярные T H 17 / T H 1 клетки. Кровь 124 , 1070–1080 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Сонг, Д. Г. и Пауэлл, Д. Дж. Передача сигналов, способствующих выживанию, посредством костимуляции CD27 приводит к эффективной терапии CAR Т-клетками. Онкоиммунология 1 , 547–549 (2012).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Duong, C.P. et al. Конструирование функции Т-клеток с использованием химерных рецепторов антигена, идентифицированных с использованием подхода библиотеки ДНК. PLOS ONE 8 , e63037 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wang, E. et al. Создание мощной Т-клеточной иммунотерапии рака с использованием многоцепочечных химерных иммунорецепторов на основе DAP12. Cancer Immunol. Res. 3 , 815–826 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Брудно, Дж. Н. и Кочендерфер, Дж. Н. Последние достижения в области токсичности CAR Т-клеток: механизмы, проявления и управление. Blood Rev. 34 , 45–55 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Lee, D. W. et al. Консенсусная оценка ASTCT синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, связанной с иммунными эффекторными клетками. Biol. Пересадка костного мозга. 25 , 625–638 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Santomasso, B.D. et al. Клинические и биологические корреляты нейротоксичности, связанной с терапией CAR T-клетками у пациентов с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Рак Discov. 8 , 958–971 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hay, K. A. et al. Кинетика и биомаркеры синдрома тяжелого выброса цитокинов после терапии Т-клетками, модифицированной химерным антигеном CD19. Кровь 130 , 2295–2306 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Brentjens, R.J. et al. Т-клетки, нацеленные на CD19, быстро вызывают молекулярную ремиссию у взрослых с резистентным к химиотерапии острым лимфобластным лейкозом. Sci.Пер. Med. 5 , 177ra138 (2013).
Google Scholar
Милоне, М. К. и Бходж, В. Г. Фармакология терапии Т-клетками. Мол. Ther. Методы клин. Dev. 8 , 210–221 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
van der Stegen, S.J., Hamieh, M. & Sadelain, M. Фармакология рецепторов химерного антигена второго поколения. Нат. Rev. Drug Discov. 14 , 499–509 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Salter, A. I. et al. Фосфопротеомный анализ передачи сигналов химерного антигенного рецептора выявляет кинетические и количественные различия, которые влияют на функцию клеток. Sci. Сигнал. 11 , eaat6753 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Ying, Z. et al. Безопасная и эффективная терапия Т-клетками против CD19 CAR. Нат. Med. 25 , 947–953 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Sommermeyer, D. et al. Полностью человеческие CD19-специфические химерные антигенные рецепторы для Т-клеточной терапии. Лейкемия 31 , 2191-2199 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sterner, R.M. et al. Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах. Кровь 133 , 697–709 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sachdeva, M., Duchateau, P., Depil, S., Poirot, L. & Valton, J. Инактивация колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов в CAR T-клетках предотвращает моноцит-зависимое высвобождение ключевого медиаторы синдрома высвобождения цитокинов. J. Biol. Chem. 294 , 5430–5437 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Giavridis, T. et al. Синдром высвобождения цитокинов, индуцированный CAR-Т-клетками, опосредуется макрофагами и ослабляется блокадой IL-1. Нат. Med. 24 , 731–738 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Норелли, М.и другие. Полученные из моноцитов IL-1 и IL-6 по-разному необходимы для синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности, обусловленной CAR Т-клетками. Нат. Med. 24 , 739–748 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Staedtke, V. et al. Нарушение самоусиливающейся катехоламиновой петли снижает синдром высвобождения цитокинов. Природа 564 , 273–277 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ли, Ю. Г. и др. Регулирование токсичности, опосредованной CAR T-клетками, подобной синдрому высвобождения цитокинов, с использованием низкомолекулярных адаптеров. Нат. Commun. 10 , 2681 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Rodgers, D. T. et al. Активация, опосредованная переключением, и перенацеливание CAR-T-клеток на В-клеточные злокачественные новообразования. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E459 – E468 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
Serafini, M. et al. Характеристика CD20-трансдуцированных Т-лимфоцитов как альтернативного подхода суицидальной генной терапии для лечения болезни «трансплантат против хозяина». Гум. Gene Ther. 15 , 63–76 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
Griffioen, M. et al. Ретровирусный перенос человеческого CD20 как суицидного гена для адоптивной Т-клеточной терапии. Haematologica 94 , 1316–1320 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Philip, B. et al. Очень компактный маркер / суицидный ген на основе эпитопа для более простой и безопасной терапии Т-клетками. Кровь 124 , 1277–1287 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Wang, X. et al. Кодируемый трансгеном полипептид клеточной поверхности для отбора, отслеживания in vivo и удаления сконструированных клеток. Кровь 118 , 1255–1263 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Di Stasi, A. et al. Индуцируемый апоптоз как переключатель безопасности для адоптивной клеточной терапии. N. Engl. J. Med. 365 , 1673–1683 (2011).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Juillerat, A. et al. Модуляция поверхностной экспрессии химерного антигенного рецептора с помощью переключателя малых молекул. BMC Biotechnol. 19 , 44 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Mestermann, K. et al. Ингибитор тирозинкиназы дазатиниб действует как фармакологический переключатель включения / выключения CAR Т-клеток. Sci. Пер. Med. 11 , eaau5907 (2019).
PubMed Google Scholar
Kalos, M. et al. Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают мощным противоопухолевым действием и могут укреплять память у пациентов с запущенной лейкемией. Sci. Пер. Med. 3 , 95ra73 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lamers, C.H.J. et al. Лечение метастатической почечно-клеточной карциномы с помощью Т-клеток, созданных CAIX CAR: клиническая оценка и управление токсичностью в отношении мишени. Мол. Ther. 21 , 904–912 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Morgan, R.A. et al. Отчет о случае серьезного нежелательного явления после введения Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, распознающим ERBB2 . Мол. Ther. 18 , 843–851 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Seidman, A. et al. Сердечная дисфункция в опыте клинических испытаний трастузумаба. J. Clin. Онкол. 20 , 1215–1221 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
Ahmed, N. et al. Т-клетки, модифицированные рецептором химерного антигена, специфические к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), для иммунотерапии HER2-положительной саркомы. J. Clin. Онкол. 33 , 1688–1696 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Goff, S. L. et al.Пилотное испытание адоптивного переноса Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, нацеленных на EGFRvIII, у пациентов с глиобластомой. J. Immunother. 42 , 126–135 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Thistlethwaite, F.C. et al. Клиническая эффективность CAR Т-клеток, специфичных для карциноэмбрионального антигена первого поколения (CEACAM5), ограничена плохой персистентностью и временной респираторной токсичностью, зависящей от прекондиционирования. Cancer Immunol. Immunother. 66 , 1425–1436 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Карузо, Х. Г., Хеймбергер, А. Б. и Купер, Л. Дж. Н. Управление CAR Т-клетками, чтобы отличать друга от врага. Онкоиммунология 8 , e1271857 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Liu, K. et al. Перенацеливание человеческих авидин-CAR Т-клеток для адоптивной иммунотерапии глиом, экспрессирующих EGFRvIII, и их оценка с помощью оптической визуализации. Oncotarget 6 , 23735–23747 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Сонг, Д.-Г. и другие. Полностью человеческий рецептор химерного антигена с высокой активностью против раковых клеток, но сниженным риском токсичности вне опухоли. Oncotarget 6 , 21533–21546 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Richman, S.A. et al. Высокоаффинные GD2-специфические CAR Т-клетки вызывают фатальный энцефалит в доклинической модели нейробластомы. Cancer Immunol. Res. 6 , 36–46 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Ройбал, КолеТ. и другие. Прецизионное распознавание опухолей Т-клетками с помощью комбинаторных антиген-чувствительных цепей. Cell 164 , 770–779 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Srivastava, S. et al. Логически управляемая экспрессия рецептора химерного антигена ROR1 устраняет опосредованную Т-клетками токсичность для нормальных тканей и делает возможным избирательное нацеливание на опухоль. Cancer Cell 35 , 489–503.e8 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Kloss, C.C., Condomines, M., Cartellieri, M., Bachmann, M. & Sadelain, M. Комбинаторное распознавание антигена со сбалансированной передачей сигналов способствует селективному уничтожению опухоли с помощью сконструированных Т-клеток. Нат. Biotechnol. 31 , 71–75 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
Wilkie, S. et al. Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием рецепторов химерных антигенов, сконструированных для обеспечения дополнительной передачи сигналов. J. Clin. Иммунол. 32 , 1059–1070 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
Lanitis, E. et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора с диссоциированными сигнальными доменами проявляют целенаправленную противоопухолевую активность со сниженным потенциалом токсичности in vivo. Cancer Immunol. Res. 1 , 43–53 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Leen, A. M. et al. Обращение противоопухолевого иммунного ингибирования с помощью химерного цитокинового рецептора. Мол. Ther. 22 , 1211–1220 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Федоров, В. Д., Темели, М. и Саделайн, М. Ингибирующие химерные антигенные рецепторы на основе PD-1 и CTLA-4 (iCAR) отклоняют нецелевые иммунотерапевтические ответы. Sci. Пер. Med. 5 , 215ра172 (2013).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Juillerat, A. et al. Чувствительная к кислороду самостоятельно принимающая решение сконструированная CAR Т-клетка. Sci. Отчетность 7 , 39833 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tchou, J. et al. Безопасность и эффективность внутриопухолевых инъекций Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) при метастатическом раке молочной железы. Cancer Immunol. Res. 5 , 1152–1161 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wu, C. Y., Roybal, K. T., Puchner, E. M., Onuffer, J. & Lim, W. A. Дистанционное управление терапевтическими Т-клетками через маломолекулярный химерный рецептор. Наука 350 , aab4077 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Juillerat, A. et al. Дизайн химерных антигенных рецепторов с интегрированными контролируемыми переходными функциями. Sci. Отчет 6 , 18950 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Фишер, Дж. И Андерсон, Дж. Инженерные подходы к человеческим гамма-дельта-Т-клеткам для иммунотерапии рака. Фронт. Иммунол. 9 , 1409 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Fisher, J. et al. Предотвращение активации вне опухоли на мишени с использованием рецептора химерного антигена только для костимуляции. Мол. Ther. 25 , 1234–1247 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kim, M. Y. et al. Генетическая инактивация CD33 в гемопоэтических стволовых клетках для обеспечения иммунотерапии CAR T-клетками при остром миелоидном лейкозе. Ячейка 173 , 1439–1453.e19 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Majzner, R.G. & Mackall, C.L. Ускользание опухолевого антигена при терапии CAR Т-клетками. Рак Discov. 8 , 1219–1226 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Рафик, С. и Брентдженс, Р. Дж. Опухоли, уклоняющиеся от CAR — погоня продолжается. Нат. Med. 24 , 1492–1493 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Пан, Дж. и др. . Терапия CD22 CAR Т-клетками при рефрактерном или рецидивирующем остром лимфобластном лейкозе B. Лейкемия 33 , 2854–2866 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Shah, N. N. et al. Результаты фазы I исследования Т-клеток, модифицированных биспецифическим анти-CD19 и анти-CD20 химерным антигенным рецептором (CAR), для рецидивирующей рефрактерной неходжкинской лимфомы. J. Clin. Онкол. 37 , 2510–2510 (2019).
Google Scholar
Mahadeo, K. M. et al. Руководство по ведению педиатрических пациентов, получающих Т-клеточную терапию с химерными рецепторами антигена. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 16 , 45–63 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Kantarjian, H. et al. Блинатумомаб в сравнении с химиотерапией при запущенном остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 376 , 836–847 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Choi, B. D. et al. CAR-T-клетки, секретирующие BiTE, предотвращают утечку антигена без обнаруживаемой токсичности. Нат. Biotechnol. 37 , 1049–1058 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Курран, К.J. et al. Повышение противоопухолевой эффективности Т-клеток химерного антигенного рецептора посредством конститутивной экспрессии CD40L. Мол. Ther. 23 , 769–778 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kuhn, N.F. et al. Модифицированные лигандом CD40 Т-клетки химерного антигенного рецептора усиливают противоопухолевую функцию, вызывая эндогенный противоопухолевый ответ. Раковая клетка 35 , 473–488.e6 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Boice, M. et al. Потеря опухолевого супрессора HVEM в лимфоме и восстановление модифицированными CAR-T-клетками. Ячейка 167 , 405–418.e13 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Busch, D. H., Fräßle, S. P., Sommermeyer, D., Buchholz, V. R. & Riddell, S.R. Роль субпопуляций Т-клеток памяти в адоптивной иммунотерапии. Семин. Иммунол. 28 , 28–34 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Морган, М. А. и Шамбах, А. Разработка CAR-T-клеток для улучшения функции против солидных опухолей. Фронт. Иммунол. 9 , 2493 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Petersen, C.T. et al. Улучшение экспансии и функции Т-клеток для адоптивной Т-клеточной терапии с использованием лечения ex vivo ингибиторами PI3Kδ и антагонистами VIP. Blood Adv. 2 , 210–223 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Turtle, C.J. et al. CD19 CAR – Т-клетки определенного состава CD4 + : CD8 + у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ. J. Clin.Вкладывать деньги. 126 , 2123–2138 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Turtle, C.J. et al. Иммунотерапия неходжкинской лимфомы с определенным соотношением CD8 + и CD4 + CD19-специфических Т-лимфоцитов, модифицированных химерным антигенным рецептором. Sci. Пер. Med. 8 , 355ra116 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Sabatino, M. et al. Получение CD19-специфических CAR-модифицированных стволовых клеток памяти CD8 + клинического уровня для лечения злокачественных опухолей B-клеток человека. Кровь 128 , 519–528 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kochenderfer, JN, Yu, Z., Frasheri, D., Restifo, NP & Rosenberg, SA Адоптивный перенос сингенных Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, который распознает мышиный CD19, может уничтожить лимфому и нормальные B-клетки . Кровь 116 , 3875–3886 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Boucher, J. C. et al. Мутация костимулирующего домена CD28 увеличивает персистентность CAR Т-клеток и снижает истощение. J. Immunol. 200 , 57,28 (2018).
Google Scholar
Feucht, J. et al.Калибровка потенциала активации CAR определяет судьбы альтернативных Т-клеток и терапевтическую эффективность. Нат. Med. 25 , 82–88 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Zhao, Z. et al. Структурный дизайн инженерной костимуляции определяет кинетику отторжения опухоли и персистентность CAR Т-клеток. Cancer Cell 28 , 415–428 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Park, J.H. et al. Первое клиническое испытание фазы I на людях CD19-направленных 19-28z / 4-1BBL «бронированных» CAR Т-клеток у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными НХЛ и ХЛЛ, включая трансформацию Рихтера. Кровь 132 , 224 (2018).
Google Scholar
Центры по контролю и профилактике заболеваний. Статистика рака США: визуализация данных https://www.cdc.gov/cancer/dataviz (2019).
Junttila, M. R. & de Sauvage, F. J. Влияние гетерогенности микросреды опухоли на терапевтический ответ. Природа 501 , 346–354 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
Wing, A. et al. Улучшение терапии солидных опухолей CART-клетками с помощью онколитического вируса продуцирования биспецифического активатора Т-клеток. Cancer Immunol. Res. 6 , 605–616 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Urbanska, K. et al. Универсальная стратегия адоптивной иммунотерапии рака с использованием нового рецептора Т-клеточного антигена. Cancer Res. 72 , 1844–1852 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ломюллер Дж. Дж., Хэм Дж. Д., Кворжак М.& Finn, O.J. mSA2-связывающие биотин CAR Т-клетки с повышенным сродством к универсальному нацеливанию на опухоли. Онкоиммунология 7 , e1368604 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Tamada, K. et al. Перенаправление генно-модифицированных Т-клеток на различные типы рака с использованием меченых антител. Clin. Cancer Res. 18 , 6436–6445 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
Kim, M. S. et al. Перенаправление генно-инженерных клеток CAR-T с использованием бифункциональных малых молекул. J. Am. Chem. Soc. 137 , 2832–2835 (2015).
CAS PubMed Google Scholar
Ma, J. S. Y. et al. Универсальная стратегия контроля специфичности и активности сконструированных Т-клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E450 – E458 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
Ли, Ю. Г. и др. Использование одной CAR Т-клетки и нескольких биспецифических адаптеров облегчает эрадикацию нескольких антигенно различных солидных опухолей. Cancer Res. 79 , 387–396 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Kudo, K. et al. Т-лимфоциты, экспрессирующие сигнальный рецептор CD16, вызывают зависимое от антител уничтожение раковых клеток. Cancer Res. 74 , 93–103 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Чо, Дж. Х., Коллинз, Дж. Дж. И Вонг, У. У. Универсальные химерные антигенные рецепторы для множественного и логического контроля Т-клеточных ответов. Ячейка 173 , 1426–1438.e11 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Beatty, G. L. et al. Мезотелин-специфические химерные антигенные рецепторы, сконструированные с помощью мРНК Т-клеток, индуцируют противоопухолевую активность при солидных злокачественных новообразованиях. Cancer Immunol. Res. 2 , 112–120 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Katz, S.C. et al. Фаза I печеночной иммунотерапии для изучения метастазов внутриартериальной терапии Т-клетками, модифицированной химерным антигеном, для лечения метастазов в печени CEA + . Clin. Cancer Res. 21 , 3149–3159 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hardaway, J. C., Prince, E., Arepally, A. & Katz, S. C. Региональная инфузия химерных антигенных рецепторных Т-клеток для преодоления барьеров для иммунотерапии солидных опухолей. J. Vasc. Интерв. Радиол. 29 , 1017–1021.e1 (2018).
PubMed Google Scholar
Шридхар П. и Петрокка Ф. Региональная доставка Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) для лечения рака. Раки 9 , E92 (2017).
PubMed Google Scholar
Nagarsheth, N., Wicha, M. S. & Zou, W. Хемокины в микросреде рака и их значение в иммунотерапии рака. Нат. Rev. Immunol. 17 , 559–572 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lo, A. S. et al. Использование цитокина, полученного из опухоли, CSF-1, для совместной стимуляции роста и активации Т-клеток. Мол. Иммунол. 45 , 1276–1287 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
Di Stasi, A. et al. Т-лимфоциты, коэкспрессирующие CCR4 и рецептор химерного антигена, нацеленные на CD30, обладают улучшенной хоминговой и противоопухолевой активностью в модели опухоли Ходжкина. Кровь 113 , 6392–6402 (2009).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Craddock, J. A. et al. Усиленный транспорт Т-клеток рецептора химерного антигена GD2 в опухоль за счет экспрессии хемокинового рецептора CCR2b. J. Immunother. 33 , 780–788 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Moon, E. K. et al. Экспрессия функционального рецептора CCR2 усиливает локализацию опухоли и эрадикацию опухоли за счет перенацеливания человеческих Т-клеток, экспрессирующих мезотелин-специфический рецептор химерного антитела. Clin. Cancer Res. 17 , 4719–4730 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tran, E. et al. Иммунное нацеливание на белок активации фибробластов запускает распознавание мультипотентных стромальных клеток костного мозга и кахексию. J. Exp. Med. 210 , 1125–1135 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wang, L.C. et al. Нацеливание на белок активации фибробластов в строме опухоли с помощью Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена может подавлять рост опухоли и усиливать иммунитет хозяина без серьезной токсичности. Cancer Immunol. Res. 2 , 154–166 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Caruana, I. et al. Гепараназа способствует инфильтрации опухоли и противоопухолевой активности CAR-перенаправленных Т-лимфоцитов. Нат.Med. 21 , 524–529 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mardomi, A. & Abediankenari, S. Матриксная металлопротеиназа 8: может ли она помочь при терапии солидных опухолей CAR-T-клетками? — Комментарий к терапевтическому потенциалу. Cancer Microenviron. 11 , 93–96 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Раманатан, Р. К. и др. Фаза IB / II рандомизированное исследование FOLFIRINOX плюс пегилированная рекомбинантная гиалуронидаза человека по сравнению с одним FOLFIRINOX у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы: SWOG S1313. J. Clin. Онкол. 37 , 1062–1069 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Hingorani, S. R. et al. HALO 202: рандомизированное исследование фазы II PEGPh30 плюс Nab-паклитаксел / гемцитабин по сравнению с Nab-паклитакселом / гемцитабином у пациентов с нелеченной метастатической аденокарциномой протока поджелудочной железы. J. Clin. Онкол. 36 , 359–366 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Постов, М. А., Каллахан, М. К. и Вулчок, Дж. Д. Блокада иммунных контрольных точек в терапии рака. J. Clin. Онкол. 33 , 1974–1982 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Moon, E. K. et al.Многофакторная обратимая гипофункция Т-клеток может ограничивать эффективность человеческих Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами, в солидных опухолях. Clin. Cancer Res. 20 , 4262–4273 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Юн, Д. Х., Осборн, М. Дж., Толар, Дж. И Ким, К. Дж. Включение блокады иммунных контрольных точек в Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR-Ts): комбинация или встроенная CAR-T. Внутр. J. Mol. Sci. 19 , E340 (2018).
PubMed Google Scholar
Li, A. M. et al. Ингибиторы контрольных точек усиливают Т-клеточную терапию CD19-направленным химерным антигенным рецептором (CAR) при рецидиве В-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Кровь 132 , 556 (2018).
Google Scholar
Chong, E. A. et al. Фаза I / II исследования пембролизумаба при прогрессирующей диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме после направленной против CD19 терапии Т-клетками, модифицированной химерным антигенным рецептором. Кровь 130 , 4121 (2017).
Google Scholar
Adusumilli P. S. et al. Фаза I клинического испытания злокачественного заболевания плевры, леченного регионально доставленными аутологичными мезотелин-направленными CAR Т-клетками: безопасность и эффективность — предварительный отчет. Представлено на 21-м ежегодном собрании Американского общества генов и клеток (2018 г.).
Черкасский Л. и др. CAR Т-клетки человека с присущей клетке блокадой контрольной точки PD-1 сопротивляются опосредованному опухолью ингибированию. J. Clin. Вкладывать деньги. 126 , 3130–3144 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Prosser, ME, Brown, CE, Shami, AF, Forman, SJ & Jensen, MC Опухоль PD-L1 костимулирует первичные цитотоксические Т-клетки человека CD8 + , модифицированные для экспрессии химерного рецептора PD1: CD28 . Мол. Иммунол. 51 , 263–272 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
Анкри, К., Шамалов, К., Горовиц-Фрид, М., Мауэр, С. и Коэн, С. J. Человеческие Т-клетки, сконструированные для экспрессии костимулирующей ретаргетирующей молекулы с запрограммированной смертью 1/28, проявляют повышенную противоопухолевую активность. J. Immunol. 191 , 4121–4129 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
Kobold, S. et al. Влияние нового гибридного рецептора на PD-1-опосредованную иммуносупрессию в адоптивной Т-клеточной терапии. J. Natl Cancer Inst. 107 , djv146 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Liu, X. et al. Химерный переключающий рецептор, нацеленный на PD1, увеличивает эффективность CAR Т-клеток второго поколения в запущенных солидных опухолях. Cancer Res. 76 , 1578–1590 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Suarez, E. R. et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора, секретирующие антитела против PD-L1, более эффективно регрессируют почечно-клеточную карциному на гуманизированной модели мыши. Oncotarget 7 , 34341–34355 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Rafiq, S. et al. Направленная доставка scFv, блокирующего PD-1, CAR-T-клетками повышает противоопухолевую эффективность in vivo. Нат. Biotechnol. 36 , 847–856 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Li, S. et al. Усиленная иммунотерапия рака с помощью Т-лимфоцитов, модифицированных химерными рецепторами антигена, которые секретируют ингибиторы контрольных точек. Clin. Cancer Res. 23 , 6982–6992 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
Rupp, L.J. et al. CRISPR / Cas9-опосредованное нарушение PD-1 увеличивает противоопухолевую эффективность Т-клеток химерного антигена рецептора человека. Sci. Отчет 7 , 737 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Simon, S. & Labarriere, N. Экспрессия PD-1 на опухолеспецифических Т-клетках: друг или враг иммунотерапии? Онкоиммунология 7 , e1364828 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Wei, J. et al. Подавление PD-1 нарушает противоопухолевую функцию Т-клеток, модифицированных химерным рецептором антигена, путем ингибирования активности пролиферации. J. Immunother. Рак 7 , 209 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Condomines, M. et al. Нацеленные на опухоль человеческие Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы на основе CD28, обходят ингибирование CTLA-4. PLOS ONE 10 , e0130518 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Newick, K. et al. Увеличение трафика CAR Т-клеток и противоопухолевой эффективности путем блокирования локализации протеинкиназы А. Cancer Immunol. Res. 4 , 541–551 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Beavis, P. A. et al. Нацеливание на рецептор аденозина 2А увеличивает эффективность Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 929–941 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Siriwon, N. et al. CAR-T-клетки, сконструированные на поверхности с инкапсулированными лекарственными средствами наночастицами, могут улучшать внутриопухолевую гипофункцию T-клеток. Cancer Immunol. Res. 6 , 812–824 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Kloss, C.C. et al. Доминантно-отрицательный рецептор TGF-β усиливает пролиферацию Т-клеток человека, нацеленных на PSMA, и способствует эрадикации рака простаты. Мол. Ther. 26 , 1855–1866 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mohammed, S. et al. Улучшение функции Т-лимфоцитов, модифицированных химерным рецептором антигена, путем обращения вспять иммуносупрессивного опухолевого микроокружения рака поджелудочной железы. Мол. Ther. 25 , 249–258 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wilkie, S. et al. Селективная экспансия Т-клеток, нацеленных на химерный антигенный рецептор, с мощной эффекторной функцией с использованием интерлейкина-4. J. Biol. Chem. 285 , 25538–25544 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Yamamoto, T. N. et al. Т-клетки, созданные с помощью генной инженерии для преодоления передачи сигналов смерти, усиливают адоптивную иммунотерапию рака. J. Clin. Вкладывать деньги. 129 , 1551–1565 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Xu, X., Gnanaprakasam, J. N. R., Sherman, J. & Wang, R. Набор инструментов для метаболизма для CAR T-терапии. Фронт. Онкол. 9 , 322 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Geiger, R. et al. L-аргинин модулирует метаболизм Т-клеток и увеличивает выживаемость и противоопухолевую активность. Ячейка 167 , 829–842.e13 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Vodnala, S. K. et al. Стволовые Т-клетки и дисфункция в опухолях запускаются общим механизмом. Наука 363 , eaau0135 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Андо Т.и другие. Трансдукция антиоксидантным ферментом каталазой защищает Т-клетки человека от окислительного стресса. J. Immunol. 181 , 8382–8390 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
Chmielewski, M., Hombach, A. & Abken, H. CAR и TRUCK: Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR), сконструированные с индуцибельным цитокином для модуляции стромы опухоли. Immunol. Ред. 257 , 83–90 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
Pegram, H.J. et al. Нацеленные на опухоль Т-клетки, модифицированные для секреции ИЛ-12, уничтожают системные опухоли без необходимости предварительного кондиционирования. Кровь 119 , 4133–4141 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Koneru, M., Purdon, T.J., Spriggs, D., Koneru, S. & Brentjens, R.J. IL-12, секретирующие опухоль-нацеленные химерные антигенные рецепторы Т-клетки, уничтожают опухоли яичников in vivo. Онкоиммунология 4 , e994446 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Yeku, O.O., Purdon, T.J., Koneru, M., Spriggs, D. & Brentjens, R.J. Бронированные CAR Т-клетки повышают противоопухолевую эффективность и преодолевают микроокружение опухоли. Sci. Отчет 7 , 10541 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Koneru, M., O’Cearbhaill, R., Pendharkar, S., Spriggs, DR & Brentjens, RJ Клиническое испытание фазы I адоптивной Т-клеточной терапии с использованием IL-12, секретирующего MUC-16ecto-направленный химерный рецепторы антигена при рецидивирующем раке яичников. J. Transl. Med. 13 , 102 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Chmielewski, M., Kopecky, C., Hombach, AA & Abken, H. Высвобождение IL-12 сконструированными Т-клетками, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы, может эффективно вызывать антиген-независимый ответ макрофагов на опухолевых клетках, которые останавливают экспрессию опухолевого антигена. . Cancer Res. 71 , 5697–5706 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
Chinnasamy, D. et al. Местная доставка интерлейкина-12 с использованием Т-клеток, нацеленных на рецептор-2 VEGF, уничтожает множественные васкуляризированные опухоли у мышей. Clin. Cancer Res. 18 , 1672–1683 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Леонард, Дж. П. и др. Влияние воздействия однократной дозы интерлейкина-12 на токсичность, связанную с интерлейкином-12, и продукцию интерферона-γ. Кровь 90 , 2541–2548 (1997).
CAS PubMed Google Scholar
Zhang, L. et al. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, генетически сконструированы с использованием индуцибельного гена, кодирующего интерлейкин-12, для иммунотерапии метастатической меланомы. Clin. Cancer Res. 21 , 2278–2288 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mizuguchi, H., Xu, Z., Ishii-Watabe, A., Uchida, E. & Hayakawa, T. Экспрессия второго гена, зависимая от IRES, значительно ниже, чем экспрессия первого гена, зависимая от Cap, в бицистронный вектор. Мол. Ther. 1 , 376–382 (2000).
CAS PubMed Google Scholar
Zhang, L. et al. Улучшение адоптивной Т-клеточной терапии путем нацеливания и контроля экспрессии IL-12 в опухолевой среде. Мол. Ther. 19 , 751–759 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ойос, В.и другие. Конструирование CD19-специфических Т-лимфоцитов с интерлейкином-15 и суицидным геном для усиления их противолимфомных / лейкозных эффектов и безопасности. Лейкемия 24 , 1160–1170 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Krenciute, G. et al. Трансгенная экспрессия IL15 улучшает антиглиомную активность IL13Rα2-CAR Т-клеток, но приводит к вариантам потери антигена. Cancer Immunol.Res. 5 , 571–581 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Chen, Y. et al. Ликвидация нейробластомы Т-клетками, перенаправленными с помощью оптимизированного рецептора химерного антигена GD2 и интерлейкина-15. Clin. Cancer Res. 25 , 2915–2924 (2019).
PubMed Google Scholar
Hurton, L.V. et al. Привязанный ИЛ-15 усиливает противоопухолевую активность и способствует подмножеству памяти стволовых клеток в опухолеспецифических Т-клетках. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E7788 – E7797 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
Nair, S. et al. Функциональное улучшение рецептора химерного антигена за счет внутренней передачи сигналов интерлейкина-15Rα. Curr. Gene Ther. 19 , 40–53 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Hsu, C. et al. Цитокин-независимый рост и клональная экспансия первичного человеческого клона Т-клетки CD8 + после ретровирусной трансдукции геном IL-15. Кровь 109 , 5168–5177 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Fehniger, T. A. et al. Смертельный лейкоз у трансгенных мышей с интерлейкином 15 следует за ранней экспансией Т-клеток CD8 + с фенотипом естественных киллеров и памяти. J. Exp. Med. 193 , 219–231 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Conlon, K. C. et al. Перераспределение, гиперпролиферация, активация естественных клеток-киллеров и CD8 Т-клеток и выработка цитокинов во время первого клинического испытания рекомбинантного человеческого интерлейкина-15 на людях у больных раком. J. Clin. Онкол. 33 , 74–82 (2015).
CAS PubMed Google Scholar
Tang, L. et al. Улучшение Т-клеточной терапии посредством доставки лекарств в виде наночастиц, реагирующих на TCR-сигналы. Нат. Biotechnol. 36 , 707 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Carroll, R.G. et al. Отчетливые эффекты IL-18 на приживление и функцию эффекторных Т-лимфоцитов CD8 и регуляторных Т-клеток. PLOS ONE 3 , e3289 (2008).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Avanzi, M. P. et al. Сконструированные Т-клетки, нацеленные на опухоль, обеспечивают повышенную противоопухолевую эффективность как напрямую, так и через активацию эндогенной иммунной системы. Cell Rep. 23 , 2130–2141 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Chmielewski, M. & Abken, H. CAR Т-клетки, выделяющие IL-18, конвертируются в эффекторы T-Bet high FoxO1 low , которые проявляют повышенную активность против распространенных твердых опухолей. Cell Rep. 21 , 3205–3219 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
Hu, B. et al. Повышение противоопухолевого иммунитета CAR Т-клетками человека и мыши, секретирующими IL-18. Cell Rep. 20 , 3025–3033 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Robertson, M. J. et al. Клинические и биологические эффекты рекомбинантного человеческого интерлейкина-18, вводимого путем внутривенной инфузии пациентам с запущенным раком. Clin. Cancer Res. 12 , 4265–4273 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Седимби, С. К., Хагглоф, Т. и Карлссон, М. С. IL-18 при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Ячейка. Мол. Life Sci. 70 , 4795–4808 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
Vidal-Vanaclocha, F. et al.Клинические и экспериментальные подходы к патофизиологии интерлейкина-18 при прогрессировании рака. Cancer Metastasis Rev. 25 , 417–434 (2006).
CAS PubMed Google Scholar
Adachi, K. et al. Экспрессия IL-7 и CCL19 в CAR-T-клетках улучшает инфильтрацию иммунных клеток и выживаемость CAR-T-клеток в опухоли. Нат. Biotechnol. 36 , 346–351 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
Chen, Y. & Lu, B. Управляемая доставка «тревожного» цитокина IL-33 в опухоль с помощью Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена. J. Immunol. 198 , 204.223 (2017).
Google Scholar
Li, X. D., A., Lopez, A., Purdon, T. & Brentjens, R. Повышение противоопухолевой эффективности, опосредованной CAR T-клетками, посредством генетической модификации для секреции нового цитокина IL-36γ. Мол. Ther. 27 , 432–433 (2019).
Google Scholar
Сингх, Н., Перацелли, Дж., Групп, С. А. и Барретт, Д. М. Фенотипы ранней памяти приводят к пролиферации Т-клеток у пациентов со злокачественными заболеваниями у детей. Sci. Пер. Med. 8 , 320ra323 (2016).
Google Scholar
Дас, Р. К., Вернау, Л., Групп, С. А. и Барретт, Д. М. Наивный дефицит Т-клеток при диагностике и после химиотерапии снижает потенциал клеточной терапии при онкологических заболеваниях у детей. Рак Discov. 9 , 492–499 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Elavia, N. et al. Влияние состава исходного клеточного материала на экспансию и характеристики Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена. Переливание 59 , 1755–1764 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
Schietinger, A. et al. Опухоль-специфическая Т-клеточная дисфункция представляет собой динамическую программу дифференцировки, управляемую антигеном, которая запускается на ранней стадии онкогенеза. Иммунитет 45 , 389–401 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Totterman, T., Carlsson, M., Simonsson, B., Bengtsson, M. & Nilsson, K. Активация Т-клеток и паттерны подмножества изменяются в B-CLL и коррелируют со стадией болезнь. Кровь 74 , 786–792 (1989).
CAS PubMed Google Scholar
Fraietta, J. A. et al. Детерминанты ответа и устойчивости к CD19 химерному антигенному рецептору (CAR) Т-клеточная терапия хронического лимфоцитарного лейкоза. Нат. Med. 24 , 563–571 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Philip, M. et al. Состояния хроматина определяют опухолеспецифическую дисфункцию и перепрограммирование Т-клеток. Природа 545 , 452 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kochenderfer, J. N. et al. Донорские CD19-нацеленные Т-клетки вызывают регресс злокачественных новообразований, сохраняющихся после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Кровь 122 , 4129–4139 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kebriaei, P. et al. Фаза I испытаний с использованием «Спящей красавицы» для генерации CD19-специфичных CAR Т-клеток. J. Clin. Вкладывать деньги. 126 , 3363–3376 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Brudno, J. N. et al. Аллогенные Т-клетки, которые экспрессируют рецептор химерного антигена против CD19, вызывают ремиссии злокачественных новообразований В-клеток, которые прогрессируют после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, не вызывая реакции «трансплантат против хозяина». J. Clin. Онкол. 34 , 1112–1121 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ghosh, A. et al. Донорские CD19 CAR Т-клетки проявляют сильную активность трансплантат против лимфомы с пониженной активностью трансплантат против хозяина. Нат. Med. 23 , 242 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Cruz, C.R.Y. et al. Инфузия полученных от доноров CD19-перенаправленных вирус-специфических Т-клеток для рецидивов В-клеточных злокачественных новообразований после трансплантации аллогенных стволовых клеток: исследование фазы 1. Кровь 122 , 2965–2973 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Rotolo, R. et al. Стратегии на основе CAR за пределами Т-лимфоцитов: интегративные возможности адоптивной иммунотерапии рака. Внутр.J. Mol. Sci. 20 , 2839 (2019).
CAS PubMed Central Google Scholar
Ху, В., Ван, Г., Хуанг, Д., Суй, М., Сюй, Ю. Иммунотерапия рака на основе естественных клеток-киллеров: текущий прогресс и новые возможности. Фронт. Иммунол. 10 , 1205 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Osborn, M. J. et al. Оценка редактирования гена TCR, выполненного нуклеазами TALEN, CRISPR / Cas9 и megaTAL. Мол. Ther. 24 , 570–581 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Torikai, H. et al. Основа универсальной иммунотерапии на основе Т-клеток: Т-клетки, сконструированные для экспрессии CD19-специфического химерного антигенного рецептора и устранения экспрессии эндогенного TCR. Кровь 119 , 5697–5705 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Torikai, H. et al. На пути к устранению экспрессии HLA класса I для создания универсальных клеток от аллогенных доноров. Кровь 122 , 1341–1349 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Рен, Дж.и другие. Мультиплексное редактирование генома для создания универсальных CAR Т-клеток, устойчивых к ингибированию PD1. Clin. Cancer Res. 23 , 2255–2266 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
Poirot, L. et al. Платформа для производства мультиплексных геномных Т-клеток для «готовой» адоптивной Т-клеточной иммунотерапии. Cancer Res. 75 , 3853–3864 (2015).
CAS PubMed Google Scholar
Qasim, W. et al. Молекулярная ремиссия детского B-ALL после инфузии универсальных CAR T-клеток, редактируемых геном TALEN. Sci. Пер. Med. 9 , eaaj2013 (2017).
Google Scholar
Georgiadis, C. et al. Длинные концевые повторы CRISPR-CAR-связанные «универсальные» Т-клетки опосредуют сильные антилейкемические эффекты. Мол. Ther. 26 , 1215–1227 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Liu, X. et al. CRISPR-Cas9-опосредованное редактирование мультиплексных генов в CAR-T-клетках. Cell Res. 27 , 154–157 (2017).
PubMed Google Scholar
Ren, J. et al. Универсальная система для быстрого мультиплексного генерирования CAR Т-клеток с редактированием генома. Oncotarget 8 , 17002–17011 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
Barnett, B. Производство аллогенных «универсальных доноров» CAR-T терапий с использованием piggyBac ™ и Cas-CLOVER в CAR-TCR Summit , Бостон, Массачусетс https://poseida.com/wp-content/uploads/2018-CAR -TCR-Summit.P-BCMA-ALLO1-1.pdf (2018).
Eyquem, J. et al. Нацеливание CAR на локус TRAC с помощью CRISPR / Cas9 усиливает отторжение опухоли. Природа 543 , 113 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
MacLeod, D. T. et al. Интеграция CD19 CAR в локус альфа-цепи TCR упрощает производство аллогенных ген-редактируемых CAR Т-клеток. Мол. Ther. 25 , 949–961 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Камия, Т., Вонг, Д., Пнг, Ю. Т. и Кампана, Д. Новый метод создания Т-клеток химерного антигенного рецептора с дефицитом Т-клеточного рецептора. Blood Adv. 2 , 517–528 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Грэм, К., Йозвик, А., Пеппер, А. и Бенджамин, Р. Аллогенные клетки CAR-T: больше, чем простота доступа? Ячейки 7 , 155 (2018).
CAS PubMed Central Google Scholar
Иригучи, С. & Канеко, С. На пути к разработке настоящей «готовой» синтетической Т-клеточной иммунотерапии. Cancer Sci. 110 , 16–22 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Zakrzewski, J. L. et al. Иммунотерапия опухолей через барьеры MHC с использованием предшественников аллогенных Т-клеток. Нат. Biotechnol. 26 , 453 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Папапетру, Э.П., Коваловский, Д., Белойл, Л., Сант’анджело, Д. и Саделайн, М. Использование эндогенного miR-181a для разделения экспрессии трансгенного антигенного рецептора в развивающихся по сравнению с посттимическими Т-клетками в гемопоэтических химерах мыши. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 157–168 (2009).
CAS PubMed Google Scholar
Themeli, M. et al. Получение опухолевых Т-лимфоцитов человека из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для лечения рака. Нат. Biotechnol. 31 , 928 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
van der Stegen, S. et al. Получение клональных антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов CD8αβ + из возобновляемых плюрипотентных стволовых клеток для лечения Т-клетками в готовом виде. Кровь 130 (Приложение 1) , 163 (2017).
Google Scholar
Clarke, R. L. et al. Abstract LB-108: Получение готовых цитотоксических Т-клеток, не содержащих TCR, нацеленных на CAR, из возобновляемых плюрипотентных клеток для иммунотерапии рака. Cancer Res. 78 , ЛБ-108 (2018).
Google Scholar
Fraietta, J. A. et al. Нарушение TET2 способствует терапевтической эффективности CD19-нацеленных Т-клеток. Природа 558 , 307–312 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar